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Trombólise com alteplase 3-4,5 horas após acidente vascular cerebral isquêmico agudo: reanálise experimental ajustada para desequilíbrios basais

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Mensagem chave

O que já se sabe sobre esse assunto?

  • A trombólise com alteplase em 3-4,5 horas após o início do AVC isquêmico agudo é amplamente relatada como sendo eficaz para melhorar o resultado funcional.

  • A base de evidências para a eficácia deriva principalmente do terceiro estudo do ECASS III, que teve desequilíbrios substanciais na gravidade do AVC e histórico de AVC anterior.

  • A influência das diferenças de linha de base nas estimativas de efeito do estudo ECASS III não foi completamente analisada.

Quais são as novas descobertas?

  • Ajustar os desequilíbrios da linha de base usando vários métodos falha em encontrar benefícios significativos e continua a encontrar riscos significativos com a alteplase de 3 a 4,5 horas após o AVC.

  • As análises não ajustadas relatadas originalmente, sugerindo eficácia em desfechos funcionais diferentes do desfecho primário, não foram reproduzidas ao usar o escore original da National Institutes of Health Stroke Scale.

Como isso pode impactar a prática clínica em um futuro próximo?

  • Quaisquer decisões ou interpretações anteriores baseadas nos resultados do ECASS III justificam uma reconsideração.

  • A estimativa da eficácia da alteplase em 3-4,5 horas após o AVC deve ser reavaliada com acesso independente aos dados originais dos estudos de todos os estudos que contribuem para a avaliação.

  • Até que uma reavaliação completa seja feita, os médicos devem considerar qualquer estimativa de eficácia da alteplase além de 3 horas após o início do AVC, para ter uma certeza muito baixa.

Introdução

O Terceiro Estudo Cooperativo Europeu sobre AVC Agudo (ECASS III) foi um estudo controlado randomizado comparando alteplase (um medicamento trombolítico) com placebo entre 3 e 4 horas e 30 minutos (3-4,5 horas) após o início do AVC em pacientes com AVC isquêmico agudo. 1 Em 2008, os resultados do estudo ECASS III foram relatados com uma conclusão de que a alteplase aumentou a chance de estar vivo com sintomas mínimos 3 meses após o acidente vascular cerebral.1 Baseada principalmente ou fortemente influenciada pelo estudo ECASS III, a maioria das diretrizes de prática clínica para o tratamento. atualmente, o AVC isquêmico agudo recomenda estender o uso de alteplase até 4,5 horas após o início do AVC.2-12 Até hoje, o ECASS III é o único estudo que relatou benefício do uso de alteplase 3 a 4,5 horas após o início do AVC.

O estudo ECASS III apresentou desequilíbrios substanciais na linha de base em duas variáveis ​​que são prognósticas para os resultados de eficácia: escore do NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) e histórico de derrame prévio.1 13–15 O escore do NIHSS no basal foi menor (ou seja, melhor) no grupo alteplase (média 10,7, mediana 9) do que no grupo placebo (média 11,6, mediana 10) (p = 0,03) .1 AVC prévio foi relatado em 7,7% dos pacientes com alteplase e 14,1% dos pacientes com placebo (p = 0,003). .1

O resultado primário de eficácia no ECASS III (estar vivo com sintomas mínimos 3 meses após o AVC) foi relatado como significativo em algumas análises, ajustando os desequilíbrios da linha de base. No relatório original, uma análise ajustada pelo escore do NIHSS, tempo de tratamento, tabagismo e hipertensão (mas não histórico de acidente vascular cerebral) relatou OR 1,42 (IC 95% 1,02 a 1,98), com base na análise de 785 pacientes.1 A análise do modelo completo que ajustou o escore do NIHSS, a história de acidente vascular cerebral prévio e outras variáveis ​​prognósticas que não apresentaram desequilíbrios basais relataram OR 1,43 (IC95% 1,02 a 2,00) com base na análise de 784 pacientes.16 No entanto, uma análise limitada a 732 dos 821 pacientes (89%) do ECASS III que não tiveram um AVC prévio não relataram diferença significativa no resultado primário de eficácia.13 16 Além do resultado primário, os outros resultados clinicamente relevantes não foram relatados com análises ajustadas para o desequilíbrios da linha de base.13 16

Não está claro quanto do efeito atribuído à alteplase no estudo ECASS III está relacionado ao efeito do medicamento (um benefício verdadeiro) e quanto está relacionado às diferenças entre o grupo de medicamentos e o grupo de placebo que estavam ocorrendo na época. da entrada no estudo (de modo que os desequilíbrios da linha de base levem a um falso sinal de benefício). Reanalisamos os dados do estudo ECASS III para fornecer uma visão dos resultados clinicamente relevantes para o paciente, ajustados aos desequilíbrios da linha de base, incluindo análises de sensibilidade e diferentes abordagens analíticas para avaliar a robustez dos achados relatados. A consistência nos resultados da análise primária, reanálise e análise de sensibilidade forneceria segurança sobre a credibilidade dos resultados primários.17–19

Métodos

Obtivemos acesso aos dados originais do estudo ECASS III com um protocolo de estudo publicado em ClinicalStudyDataRequest.com (proposta número 1619) e incluído no apêndice suplementar online.

Primeiramente, tentamos reproduzir os resultados da tabela 2 à tabela 5 da publicação original1 para garantir que tivéssemos o mesmo banco de dados e usássemos as mesmas variáveis ​​usadas para a publicação pela equipe de estudo original. Também tentamos reproduzir as análises ajustadas para o resultado primário relatado na publicação original1 e em um “modelo completo” relatado posteriormente.16

Especificamos sete resultados para nossa reanálise:

  1. Status sem sintomas (Escala Rankin modificada (mRS) 0) em 90 dias.

  2. Status sem deficiência (mRS 0–1) em 90 dias.

  3. Status livre de dependência (mRS 0–2) em 90 dias.

  4. Mortalidade aos 7 dias.

  5. Mortalidade aos 90 dias.

  6. Hemorragia intracraniana sintomática (pelas definições de estudo do ECASS III e do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS)) em 7 dias.

  7. Altere o espectro mRS 0–6 em 90 dias (análise do turno ordinal).

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Os seis primeiros resultados são dicotômicos e o sétimo resultado terá valores discretos de 0 a 6.

Para resultados dicotômicos, estimamos o efeito da alteplase na probabilidade de obter os resultados. Para a mudança no espectro mRS 0-6 em 90 dias (análise do turno ordinal), estimamos o efeito da alteplase na probabilidade agregada de ter uma pontuação mRS menor que k, onde k varia entre 1 e 6.

Para todos os sete resultados, as estatísticas descritivas foram relatadas usando as proporções da amostra. As estatísticas inferenciais foram relatadas usando riscos relativos e diferenças absolutas de risco para os seis resultados dicotômicos e ORs para a análise do turno ordinal.

Avaliamos os desequilíbrios de linha de base entre os dois grupos de tratamento e identificamos variáveis ​​de linha de base que foram estatisticamente significativas (alfa = 0,05) entre os dois grupos. Os desequilíbrios de linha de base estatisticamente significativos identificados na publicação original foram o escore do NIHSS e a história de acidente vascular cerebral prévio.1

Para testar a robustez dos resultados de acordo com a análise estatística aplicada, planejamos realizar três abordagens analíticas (modelagem multivariável, análise por correspondência e estratificada) para resultados dicotômicos e modelagem multivariável para a análise de turnos ordinais para aplicar diferentes abordagens válidas para ajustar possíveis fatores de confusão. .

Para a modelagem multivariável, as variáveis ​​independentes foram designação de tratamento, escore NIHSS, histórico de acidente vascular cerebral prévio e possivelmente outras covariáveis ​​se identificadas como desequilíbrios significativos da linha de base. Para os resultados dicotômicos, usamos o log log e a distribuição binomial ou de Poisson para obter o risco relativo ajustado estimado para a alteplase em comparação com o placebo.20–22 Para a análise do turno ordinal, não categorizamos o escore da mRS em categorias, mas sim à esquerda o escore da mRS como 0-6 e analisou os dados usando regressão logística ordinal sob o pressuposto de probabilidades proporcionais. Se a suposição de probabilidades proporcionais não se mantiver bem, usaríamos regressão logística multinomial.

Para a correspondência, planejamos usar o procedimento de correspondência ideal23 para obter uma correspondência de 1 para 1. Os fatores de correspondência teriam sido idade, sexo, pontuação no NIHSS, histórico de AVC anterior, tempo desde o início do AVC até o início do tratamento e possivelmente outras covariáveis ​​se identificados como desequilíbrios significativos da linha de base ou possíveis fatores de confusão.

Para a análise estratificada, estratificamos a amostra pelo escore do NIHSS e histórico de acidente vascular cerebral prévio. O escore do NIHSS foi tricotomizado nos grupos inferior (0–9), intermediário (10–19) e superior (20–42), refletindo três estratos de gravidade do AVC. Utilizamos o teste de Cochran-Mantel-Haenszel para obter um risco relativo ponderado a partir dos dados agrupados dos seis estratos.

O achado relatado do efeito do tratamento pelos autores do estudo não assumiu efeitos de interação entre a atribuição aleatória e outras covariáveis, como histórico de AVC prévio.1 Avaliamos se o efeito do tratamento variou de maneira diferente entre os níveis de covariáveis. Testamos a significância do termo de interação entre a atribuição aleatória e a história de acidente vascular cerebral anterior e entre a atribuição aleatória e a pontuação do NIHSS. Se interações significativas fossem encontradas, reportaríamos os efeitos do tratamento nos níveis dessas covariáveis, mas não encontramos essas interações.

Nos casos em que os dados ausentes para resultados ou covariáveis ​​eram inferiores a 2%, não tentamos imputar os dados ausentes e tratamos os dados ausentes como ausentes aleatoriamente. Se os dados ausentes ocorreram por mais de 2% e menos de 20%, produzimos análises de intenção de tratar usando suposições do melhor e do pior caso para dados ausentes. Se os dados ausentes ocorreram por mais de 20%, não usamos as variáveis.

Planejamos usar o software SAS V.9.424 para todo o gerenciamento de dados e análises estatísticas.

Resultados

Análises não ajustadas

Reproduzimos as tabelas 2–5 da publicação original1 com apenas pequenas discrepâncias. Os dados das características da linha de base coincidiram exatamente, exceto a idade no grupo alteplase (que foi relatada como média de 64,9 com DP de 12,2 no relatório original e foi calculada como média de 64,7 com DP de 12,1 em nossa análise) (tabela suplementar online S1 do apêndice ) Essa discrepância foi explicada pelas regras de anonimização exigidas pelo Regulamento Geral de Proteção de Dados da União Europeia.

As análises não ajustadas para resultados de eficácia corresponderam inicialmente, com exceção da localização de 209 pacientes no grupo alteplase (em vez de 210 pacientes) com a pontuação NIHSS de 0 ou 1 (tabela suplementar online S2 do apêndice). Essa discrepância resultou nos resultados aos 90 dias da pontuação do NIHSS de 0 ou 1 e o resultado global deixou de ser estatisticamente significativo. Identificamos o paciente com dados discrepantes e esclarecemos com o patrocinador do estudo. A pontuação total do NIHSS no dia 90 (intervalo possível de 0 a 46 com base no total de 17 pontuações de itens individuais) foi relatada como 2 nos dados originais e não calculada como a soma das 17 pontuações de itens individuais. Cada uma das 17 pontuações dos itens individuais foi registrada como 0. O uso de uma pontuação total calculada pelo NIHSS de 0 para este paciente replicou a análise relatada originalmente.

Reproduzimos os resultados em análises não ajustadas relatadas para hemorragia intracraniana sintomática pelas definições do ECASS II e NINDS, mas não encontramos dados relatando hemorragia intracraniana sintomática pela definição do ECASS III (tabela suplementar online S2). A definição do ECASS III era a mesma que a definição do ECASS II mais o requisito de que ‘a hemorragia deve ter sido identificada como a causa predominante da deterioração neurológica’. A única outra diferença dos resultados publicados foi que encontramos 11 casos de eventos adversos vasculares graves no grupo placebo, em vez de 10 casos relatados originalmente.

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Todas as análises relatadas para o ECASS III foram baseadas no ‘NIHSS (incluindo a função motora distal esquerda / direita)’, resultando em uma pontuação total do NIHSS com um intervalo de 0 a 46 calculado a partir de 17 pontuações de componentes (os 15 componentes da pontuação do NIHSS mais dois componentes adicionais da função motora distal). Essa abordagem usando ‘NIHSS (inclusive a função motora distal)’ foi pré-especificada no protocolo ECASS III e no plano de análise estatística. No entanto, a publicação original1 pontuou erroneamente o NIHSS variando de 0 a 42 e isso se baseia em 15 componentes para o cálculo do NIHSS.25 Nosso protocolo de reanálise especifica a análise dos escores do NIHSS com base no intervalo padrão de 0 a 42. Em nossa reanálise, descobrimos que todos os resultados de eficácia não primários não foram significativos ao usar o escore NIHSS, conforme relatado na publicação original (tabela 1).

tabela 1

Análises não ajustadas dos resultados de eficácia

Replicação de análises ajustadas relatadas anteriormente

Tentamos reproduzir a análise ajustada na publicação original1 e uma análise de “modelo completo” relatada posteriormente.16 Nossas tentativas iniciais falharam em replicar as análises ajustadas relatadas anteriormente. Esclarecemos com o patrocinador do estudo e conseguimos reproduzir ambas as análises ajustadas relatadas anteriormente com três condições:

  1. Exclusão de pacientes que apresentaram escores basais incompletos ou ausentes do NIHSS.

  2. Tratamento do escore NIHSS basal como uma variável categórica com cinco categorias (0–5, 6–10, 11–15, 16–20,> 20).

  3. Tratamento do tempo desde o início dos sintomas até o tratamento como variável categórica com sete categorias (15 min janelas).

O protocolo ECASS III e o plano de análise estatística forneceram pré-especificação detalhada de análises não ajustadas para todos os pontos finais, mas apenas predefiniram o papel das análises ajustadas para fins exploratórios e para identificar variáveis ​​preditivas / confusas. As três condições necessárias para replicar as análises ajustadas não foram, portanto, pré-especificadas. Eles foram posteriormente identificados no relatório do ensaio clínico ou em comunicação com o patrocinador do estudo (tabela 2). As análises ajustadas relatadas anteriormente foram estatisticamente significativas apenas nas três condições (tabela 3).

mesa 2

Abordagens metodológicas para análises ajustadas relatadas anteriormente

Tabela 3

Análises ajustadas do resultado primário de eficácia com abordagens previamente usadas e modificadas

Análises ajustadas para desequilíbrios da linha de base

Para seguir nosso protocolo originalmente planejado, calculamos as pontuações do NIHSS com base nas 15 pontuações dos componentes na definição original da pontuação do NIHSS. Se uma pontuação do componente NIHSS da linha de base tinha um valor ausente, era imputada com 0 e se uma pontuação do componente NIHSS de 90 dias apresentava um valor ausente, era imputado ao valor máximo do item. Os escores basais e de 90 dias do NIHSS foram então calculados.

As únicas duas variáveis ​​que foram estatisticamente significantes como desequilíbrios basais foram o escore do NIHSS e a história de acidente vascular cerebral prévio. Não foi possível realizar a análise de correspondência porque as ferramentas necessárias não estavam presentes na versão do software SAS disponível no portal usado para o acesso aos dados do estudo.

Para todos os resultados de eficácia em 90 dias, análises multivariáveis ​​e análises estratificadas ajustando os desequilíbrios da linha de base não encontraram efeito significativo do tratamento (tabela 4). Isso ocorreu para todas as classificações dicotômicas de mRS, para todas as outras medidas de resultados de eficácia dicotômicas e para a análise do turno ordinal. Para a análise do turno ordinal, a suposição de chances proporcionais foi violada para a nossa modelagem multivariável (p = 0,0004). Portanto, usamos um modelo de regressão logística multinomial e não encontramos diferença significativa para esse desfecho (p = 0,440). Os aumentos na hemorragia intracraniana sintomática com alteplase permaneceram estatisticamente significativos em cinco das seis análises ajustadas (tabela 4).

Quadro 4

Análises não ajustadas e análises ajustadas para o escore basal do NIHSS e status anterior do AVC usando o protocolo de reanálise

Estatísticas descritivas para nossos sete resultados pré-especificados de interesse são relatadas na tabela suplementar online S2 do apêndice. Não havia dados ausentes para quatro resultados de segurança. Para os três resultados de eficácia pré-especificados, uma análise de sensibilidade do melhor caso encontrou efeitos significativos para o resultado da mRS 0 ou 1 na maioria dos métodos de análise e resultados variáveis ​​para a mRS 0 e para a mRS 0–2 com base no método de análise (suplementar online apêndice S3). Na análise de sensibilidade do pior caso (usando o escore NIHSS da linha de base no intervalo de 0 a 42 ou no intervalo de 0 a 46), nenhum dos pontos finais de eficácia foi significativo em nenhuma análise não ajustada ou em nenhuma análise ajustada aos desequilíbrios da linha de base (tabela suplementar on-line) S4).

Discussão

A reanálise dos dados do estudo ECASS III, com várias abordagens ajustadas aos desequilíbrios da linha de base, não suporta benefícios estatisticamente significativos relatados anteriormente e continua a apoiar danos estatisticamente significativos para o uso de alteplase de 3 a 4,5 horas após o início do AVC.

Os pontos fortes dessa reanálise incluem resultados pré-especificados de importância clínica e métodos analíticos pré-especificados para evitar análises e relatórios seletivos. As limitações desta reanálise incluem limitações ao acesso aos dados do estudo, de forma que a análise correspondente não pôde ser executada. No entanto, é implausível que uma análise de correspondência encontre resultados estatisticamente significativos, pois seria de esperar que a alta probabilidade de pacientes incompatíveis reduzisse o tamanho da amostra e o poder estatístico resultante. Outra limitação da reanálise, ou qualquer método de ajuste para fatores não randomizados que influenciam as estimativas de efeito de um estudo randomizado, é que essas análises não podem produzir novas conclusões com confiança (nem uma reivindicação de eficácia nem uma alegação de ausência de eficácia). O papel da reanálise e das análises ajustadas limita-se a aumentar ou diminuir a certeza na análise não ajustada do estudo randomizado. Nesse caso, a reanálise não nega as descobertas originais, mas reduz bastante a certeza dessas descobertas.

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Além das análises ajustadas conduzidas como nossa reanálise primária de acordo com o protocolo predefinido, descobrimos duas diferenças únicas entre nossas expectativas e as descobertas publicadas ao tentar reproduzir os resultados relatados originalmente. Primeiro, os autores originais usaram um escore NIHSS modificado, consistente com o protocolo pré-especificado, mas inconsistente com os resultados relatados na publicação do estudo. A análise usando o escore NIHSS original (sem escores adicionais da função motora distal) resulta em perda de significância nos resultados de eficácia não primários, anteriormente relatados como significativos em análises não ajustadas. Segundo, os autores originais relataram análises ajustadas que sustentavam suas descobertas originais, mas os métodos e suposições precisos usados ​​para essas análises ajustadas não foram pré-especificados. As análises ajustadas relatadas anteriormente, sugerindo eficácia, mostram significância estatística apenas sob várias condições que não representam o uso mais informativo dos dados disponíveis. Sete outras abordagens “menos seletivas” para essas análises ajustadas não conseguem replicar efeitos significativos.

Tivemos preocupações a priori de risco de viés devido a desequilíbrios de linha de base conhecidos em variáveis ​​prognósticas. Nossa reanálise (destinada a avaliar a robustez das descobertas do ECASS III para várias análises padrão ajustadas para esses desequilíbrios da linha de base) resultou em várias razões para reduzir nossa certeza nos resultados primários. Primeiro, todas as nossas análises ajustadas pré-especificadas eram inconsistentes com a análise primária, por isso temos uma incerteza substancial para as estimativas de eficácia. Segundo, a análise ajustada relatada anteriormente parece ser uma análise e um relatório seletivos (não necessariamente intencionais e potencialmente apenas uma supervisão no relato de descobertas científicas com muita complexidade). Em vez de visualizar resultados consistentes em uma análise ajustada altamente selecionada, encontramos resultados inconsistentes em sete das oito análises ajustadas para esse método de ajuste, reduzindo ainda mais nossa certeza. Finalmente, a ausência de efeitos significativos em qualquer resultado de eficácia não primário (com o uso do escore NIHSS original para análises não ajustadas) acrescenta razões para menos certeza no resultado primário, não relacionado ao risco de viés dos desequilíbrios da linha de base. Todos os outros métodos de avaliação de resultados funcionais que são inconsistentes com o resultado primário tornam menos provável que a diferença no resultado primário represente um efeito real.

A tomada de decisão geral não deve ser determinada com base em um único estudo, mas na síntese cuidadosa de um conjunto de evidências. Anteriormente, relatamos que as metanálises abrangentes mais atuais apoiavam o uso da alteplase de 3 a 4,5 horas após o AVC, apesar das evidências que comparavam diretamente a alteplase a nenhuma alteplase, sugerindo um aumento absoluto de 2% na mortalidade e nenhum benefício claro.26 A análise relatou uma melhora no resultado funcional com alteplase 3-4,5 horas após o AVC (OR ajustado 1,26, IC 95% 1,05 a 1,51) 27, apesar de combinar dados de uma metanálise dos mesmos estudos, exceto o Terceiro International Stroke Trial (IST- 3) (OR ajustado 1,34 com 1620 pacientes) 28 e IST-3 (OR ajustado 0,73 com 1177 pacientes) .29 É possível que as diferenças possam ser explicadas pelo relato seletivo de resultados ou pela abordagem analítica, mas os dados não estão facilmente disponíveis para profissionais independentes. e análise abrangente. Nossas descobertas com os dados do estudo ECASS III fornecem mais evidências da necessidade de reanálise abrangente e independente, usando todos os dados disponíveis que informam o uso da alteplase para acidente vascular cerebral isquêmico agudo.

As preocupações com a segurança nas análises relatadas não se limitam ao uso de alteplase de 3 a 4,5 horas após o AVC. Entre os vários estudos randomizados que avaliaram a alteplase para trombólise após AVC agudo, apenas dois foram relatados para apoiar reivindicações significativas de eficácia para resultados funcionais primários: ECASS III e NINDS.1 30 O estudo NINDS também foi criticado com atenção aos desequilíbrios da linha de base (incluindo acidente vascular cerebral) severidade), 31 32 e a influência total do confundimento da linha de base pode não ter sido analisada e relatada completa e independentemente.33

Essa reanálise confirma relatos de preocupação de que os desequilíbrios da linha de base introduzem um risco de viés que as conclusões de eficácia com base nos dados do ECASS III não podem ser consideradas confiáveis.13 26 34 Clínicos, pacientes, formuladores de políticas, autores de revisões sistemáticas, desenvolvedores de diretrizes de prática clínica e reguladores de medicamentos deve reconsiderar as interpretações e decisões relativas ao manejo do AVC isquêmico agudo com base nos resultados do ECASS III.

Agradecimentos

Os autores agradecem à Boehringer Ingelheim pelo acesso aos dados do estudo, pelas múltiplas comunicações para esclarecer o manuseio e os protocolos de dados utilizados e ao compromisso de apoiar a transparência e o livre intercâmbio de discussões científicas.

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