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Melhorando a transparência das metanálises com aplicativos da web interativos

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Introdução

Noventa por cento dos cientistas pesquisados ​​pela revista Natureza concordaram que existe uma crise de reprodutibilidade enfrentada pela ciência.1 Entre as soluções propostas para a crise percebida está o aumento da transparência com a qual a pesquisa científica é conduzida e relatada.2 Na pesquisa clínica, as oportunidades para aumentar a transparência incluem pré-registro de análises planejadas e postar os conjuntos de dados e o código analítico que produziu resultados publicados. Por exemplo, ao relatar uma estimativa ajustada de associação entre uma exposição e o resultado, os autores apresentam os resultados de uma abordagem de modelagem que consideraram plausível para produzir uma estimativa não confusa. Inevitavelmente, alguns dos leitores do artigo discordarão de sua escolha do modelo estatístico, do conjunto de variáveis ​​para as quais a associação foi ajustada e de como as variáveis ​​específicas foram operacionalizadas nos modelos – qualquer uma das quais pode desafiar a validade da associação relatada. Em tais cenários, o acesso aos dados originais e ao código estatístico permite uma nova análise independente para tratar de possíveis limitações na pesquisa publicada. Espera-se que esse tipo de transparência acelere o processo de construção de consenso na ciência e reduza o aparente desacordo nas conclusões de estudos relacionados.2 3 Para esse fim, houve pedidos proeminentes de compartilhamento de dados, 3 4 mas a promessa dessa abordagem é dificultada pelas realidades impostas por preocupações com a privacidade dos dados.

Meta-análise como cenário modelo para pouca transparência

As questões que envolvem a reprodutibilidade científica e a transparência são apresentadas no contexto de revisão sistemática e metanálise – o processo pelo qual o conjunto de estudos de uma associação exposição-resultado específica é extraído da literatura, avaliado criticamente e (se apropriado) combinado quantitativamente para produzem resumos sucintos de evidências.5 As metanálises são um canal essencial para a disseminação dos achados da pesquisa clínica, 6 especialmente agora que a taxa de publicação de um determinado tópico ultrapassa muitas vezes a capacidade das partes interessadas de ler, avaliar e sintetizar a literatura próprio. Ultimamente, a taxa de publicação para metanálises aumentou desproporcionalmente à taxa de publicação em toda a literatura médica.7–9 Esse aumento pode ser atribuído à alta frequência de metanálises redundantes sobre um tópico específico, à ausência de barreiras administrativas e financeiras. na condução de meta-análises e na relativa facilidade com que as meta-análises podem ser realizadas em um clima acadêmico de incentivos centrados na publicação para o avanço na carreira.7 9 Além disso, a produção desenfreada de meta-análises está associada a baixa qualidade e preconceito. relatórios, como ilustrado por seu uso aparente como meio promocional para interesses especiais.9–14

Meta-análises convencionais (freqüentistas) atribuem um peso a cada estudo incluído (por exemplo, na proporção da precisão de cada estudo), mas a escolha de quais estudos incluir é deixada à avaliação dos autores dos pontos fortes e fracos dos estudos candidatos coletados de a literatura. Sob essa abordagem convencional, os leitores de metanálises estão à mercê da discrição dos autores – embora sua própria avaliação da qualidade do estudo possa ter diferido substancialmente, se eles tivessem sido apresentados com toda a base de evidências. Como no exemplo de regressão acima, o resultado meta-analítico ao qual um determinado leitor teria chegado, sujeito a seu próprio treinamento e julgamento, pode diferir substancialmente do resultado publicado. Para melhorar a transparência e a aplicabilidade desse processo, propomos aqui uma nova abordagem interativa para a condução e disseminação de metanálises. Nossa abordagem promove a transparência na condução e no relato das metanálises, e a ilustramos usando um tópico em andamento e controverso da literatura oncológica da mama: a associação entre CYP2D6 variantes genéticas e recorrência do câncer de mama entre mulheres que recebem terapia com tamoxifeno.15

Tópico de exemplo: farmacogenética do tamoxifeno

O tamoxifeno, um modulador seletivo dos receptores de estrogênio, é prescrito há décadas para prevenir a recorrência do câncer de mama positivo para receptores de estrogênio (ER). 16 Isso é realizado ligando o ER às células tumorais da mama, bloqueando sua ativação por estrógenos e subsequente sinalização do crescimento. Embora o tamoxifeno seja capaz de se ligar e bloquear o ER em sua forma química nativa, ele também é oxidado no fígado em vários metabólitos com maior afinidade pelo ER. Presume-se que esses metabólitos exerçam uma proporção substancial do efeito farmacológico do tamoxifeno. As enzimas do citocromo P450 (CYP) que catalisam as reações de oxidação são altamente polimórficas e alguns alelos variantes produzem produtos enzimáticos menos ativos ou completamente inativos em comparação com alelos do tipo selvagem. Enquanto 5 anos de tratamento com tamoxifeno reduzem a taxa de recorrência do câncer de mama aproximadamente pela metade, 17 o tratamento falha em um número substancial de pacientes. Mulheres que possuem alelos de CYP de atividade reduzida podem produzir níveis insuficientes dos metabólitos mais ativos do tamoxifeno e, portanto, podem ter taxas mais altas de recorrência do câncer de mama em terapia. A identificação de biomarcadores do hospedeiro ou tumor para prever a falha do tamoxifeno tem sido uma prioridade da pesquisa. Grande parte desta pesquisa se concentrou no CYP2D6, uma enzima CYP dominante na via metabólica do tamoxifeno. o CYP2D6 Atualmente, sabe-se que o gene carrega mais de 100 alelos variantes bem caracterizados.18 19 Cerca de 40 desses alelos estão associados a atividade reduzida ou enzimas inoperantes, mas a maioria das pesquisas epidemiológicas se concentrou nos dois alelos prejudiciais mais prevalentes, * 4 e * 10 o CYP2D6O alelo * 4 (rs3892097) é observado em cerca de um quinto das pessoas com ascendência européia e codifica uma enzima inativa. o CYP2D6O alelo * 10 (rs1065852) é observado em cerca de um terço das pessoas com ascendência asiática e codifica uma enzima de atividade reduzida.

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Evidência epidemiológica

A maioria dos estudos de farmacoepidemiologia com tamoxifeno mediu associações entre CYP2D6 variantes e taxa de recorrência do câncer de mama ou mortalidade específica por câncer de mama em mulheres tratadas com tamoxifeno. Há considerações importantes a serem consideradas ao avaliar as evidências contribuídas por esses estudos. O mais importante deles são as variações na população de origem (principalmente asiática versus caucasiana), 20 conjuntos de CYP2D6 alelos testados (* 4, * 10 e outros) 21 e fonte de DNA usada para genotipagem (tecido tumoral versus tecido não neoplásico) 22 – todos os quais podem influenciar a magnitude e / ou validade dos resultados do estudo. Além disso, o conhecimento prévio da farmacologia e eficácia do tamoxifeno impõe um limite superior ao risco relativo esperado, associando alelos variantes à recorrência.23 Nós explicamos cada um deles por vez.

Consideração 1: heterogeneidade de acordo com a população estudada e CYP2D6 alelos

Espera-se que as estimativas de efeito variem pelo status funcional do CYP2D6, que é informado pela população de origem e pelo conjunto de CYP2D6 alelo (s) usado (s) para definir o status do metabolizador. A partir da lógica biológica subjacente, espera-se que portadores do alelo * 4 (mais prevalente em caucasianos) tenham uma taxa de recorrência mais alta do que portadores do alelo * 10 (mais prevalente em asiáticos), uma vez que a variante * 4 elimina completamente a função enzimática, enquanto o alelo * 10 apenas atenua a função enzimática. Riscos relativos associados CYP2D6 as variantes com recorrência devem, portanto, ser de magnitude mais alta nos estudos caucasianos / * 4 do que nos asiáticos / * 10.

Consideração 2: heterogeneidade devido à fonte de DNA

A fonte de DNA pode afetar as estimativas do estudo. Lembre-se de que é o CYP2D6 hepático que catalisa a oxidação do tamoxifeno e, portanto, o genótipo da linha germinativa – não o genótipo do tumor – é a exposição etiologicamente importante a ser medida. O DNA derivado de tumor pode causar classificação incorreta do genótipo da linha germinativa devido à perda de heterozigose, quando uma cópia do gene é excluída como consequência de alterações genéticas na fase de indução do tumor.22 Riscos relativos de estudos que usaram DNA de tumor podem, portanto, ter um viés esperado em relação ao nulo, uma vez que os heterozigotos seriam mais provavelmente classificados incorretamente como homozigotos para o alelo do tipo selvagem de maior prevalência.

Consideração 3: limite biológico da magnitude da associação

Outra consideração importante é que o risco relativo que associa a função do CYP2D6 e a recorrência do câncer de mama entre os que tomam tamoxifeno tem um limite superior de aproximadamente 2,22 23. Isso decorre do efeito bem estabelecido do tratamento com tamoxifeno, que é reduzir a taxa de recorrência em cerca de metade, 17 23 e a suposição de que mulheres tratadas com tamoxifeno com CYP2D6 enzima não deve ter um risco de recorrência maior do que as mulheres com CYP2D6 que não são tratados com tamoxifeno. Apesar desse limite plausível, muitos estudos relatam estimativas de risco relativo substancialmente maiores que 2, o que põe em causa a validade de seus achados. Além disso, as evidências sobre as quais esse limite foi derivado eram conhecidas antes da publicação de qualquer estudo farmacogenético e poderiam ter sido facilmente incorporadas a resumos de evidências usando abordagens bayesianas para a metanálise.24

Meta-análises da variação do CYP2D6 e recorrência do câncer de mama em mulheres tratadas com tamoxifeno

Até o momento, foram realizadas sete meta-análises, publicadas entre 2010 e 2017, de estudos que relataram a associação entre a função prejudicada da CYP2D6 e os resultados de câncer de mama em mulheres tratadas com tamoxifeno.25–31 A tabela 1 resume as características e os resultados dessas meta-análises. análises, que variam substancialmente em seus critérios de avaliação da qualidade, metas populacionais e critérios de elegibilidade. Os riscos relativos resumidos variaram de 1,25 a 2,08, e nenhuma meta-análise incorporou formalmente as informações bem estabelecidas de ensaios clínicos e biológicos sobre o provável efeito do comprometimento do CYP2D6 no risco de recorrência em mulheres tratadas com tamoxifeno.23

tabela 1

Resumo das meta-análises publicadas da associação entre comprometimento da função do CYP2D6 e sobrevida livre de doença em pacientes com câncer de mama tratadas com tamoxifeno

Meta-análise baseada na Web aborda as limitações dos relatórios convencionais

As partes interessadas na área de tópicos do CYP2D6 / tamoxifeno podem identificar prontamente falhas com algumas das meta-análises do CYP2D6 / tamoxifeno na tabela 1. Por exemplo, três das sete meta-análises excluíram estudos porque não relataram associações como HRs26 30 31 – o que não era necessário nem aconselhável5 – levando à exclusão de pelo menos metade da base de evidências de seus resumos. A discordância com a abordagem de uma metanálise naturalmente semeará desconfiança em seus resultados, e é improvável que os leitores aceitem um resumo de uma base de evidências até que esse resumo reflita seus próprios critérios de seleção de estudos e a abordagem analítica preferida. Argumentamos que uma meta-análise aberta, baseada na Web, seria um meio mais eficaz e transparente para disseminar resumos quantitativos de uma base de evidências – especialmente em uma área temática com considerável heterogeneidade dos resultados do estudo – do que o formato convencional de página estática. Para ilustrar, construímos uma meta-análise baseada na Web para a área de tópicos CYP2D6 / tamoxifeno.

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Métodos

Critérios de pesquisa e seleção de estudos

Realizamos uma revisão sistemática da literatura publicada sobre a associação entre modificação genética da atividade da CYP2D6 e resultados de câncer de mama em mulheres tratadas com tamoxifeno. Parâmetros de pesquisa detalhados e critérios de seleção de estudo são fornecidos na guia “Critérios de pesquisa e plano de fundo” do aplicativo Web mencionado abaixo. Resumidamente, identificamos estudos relevantes pesquisando no banco de dados MEDLINE usando termos para capturar o tamoxifeno, o gene / enzima CYP2D6, câncer de mama e farmacogenômica. Nós impusemos uma restrição no idioma inglês nos resultados da pesquisa. Todos os trabalhos publicados ou apresentados como resumos até 31 de janeiro de 2020 foram revisados. Incluímos estudos que compararam taxas de recorrência do câncer de mama ou mortalidade específica por câncer de mama entre mulheres que carregam duas variantes. CYP2D6 alelos e mulheres que carregam dois tipos selvagens CYP2D6 alelos. Quando os artigos relataram descobertas de amostras duplicadas, mantivemos apenas o relatório mais recente. Em cada estudo, abstraímos o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, PubMed ID, país em que a população do estudo estava inscrita, a fonte de DNA usada para genotipagem (tumor ou tecido não neoplásico), o conjunto de CYP2D6 alelos genotipados, se a população do estudo era predominantemente asiática ou caucasiana, e a estimativa relativa resumida do efeito e seu IC de 95%. Nenhum estudo foi excluído com base em nossa avaliação do possível viés.

Desenvolvimento de meta-análise baseada na web

Criamos uma plataforma de metanálise baseada na Web (disponível em http://galaxy.med.uvm.edu:3838/thomasahern/2d6meta/ ou https://tpahern.shinyapps.io/2d6meta) usando o pacote Shiny para o Linguagem de programação estatística R, ambos disponíveis gratuitamente.32 O Shiny permite que códigos analíticos complicados sejam agrupados em uma interface do usuário personalizável baseada na Web, dando às partes interessadas sem experiência em programação a oportunidade de alterar as meta-análises iniciais com apontar e clicar intuitivo entradas. Uma vez implantados em um servidor, os aplicativos Shiny são acessíveis a qualquer pessoa com um dispositivo de computação conectado à Internet (incluindo smartphones e tablets). Construímos nossa meta-análise baseada na Web (figura 1) para cumprir as recomendações de relatórios estabelecidas nas “Meta-análises de estudos observacionais em epidemiologia” (MOOSE) e “Itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises” (PRISMA Portanto, inclui informações gerais abrangentes sobre o tópico CYP2D6 / tamoxifeno, os objetivos da metanálise, nossos critérios de pesquisa na literatura, critérios de seleção de nossa revisão sistemática e uma tabulação das principais informações sobre os estudos que compõem a base de evidências . Incluímos opções para as abordagens de modelagem convencional35 e bayesiana36, a última das quais deve ser selecionada pelos usuários que desejam incorporar uma distribuição anterior da associação no resumo meta-analítico. As metanálises convencionais podem usar uma estrutura de efeitos fixos ou efeitos aleatórios – a última delas usa o modelo DerSimonian-Laird.37 Os dados de origem para a metanálise e todo o código de computador para o aplicativo da Web estão disponíveis gratuitamente no GitHub ( github.com/tpahern/shiny-2d6meta).

figura 1
figura 1

Captura de tela da metanálise baseada na Web para a associação entre comprometimento genético da função do CYP2D6 e recorrência ou mortalidade por câncer de mama.

Métodos estatísticos de metanálise

Para ilustrar o uso pretendido da meta-análise baseada na Web pelas partes interessadas em uma área de tópico específica, geramos resumos da associação entre comprometimento do CYP2D6 e resultado de câncer de mama sob três diferentes abordagens de modelagem (meta-análise convencional de efeitos aleatórios e duas aleatórias bayesianas). meta-análises de efeitos com diferentes distribuições anteriores) e com cinco subconjuntos selecionados da base de evidências (estudos que medem a variante * 4 em populações caucasianas, estudos que medem a variante * 10 em populações asiáticas, estudos com risco relativo ≤2, estudos usando tumor derivado de DNA e estudos usando DNA derivado de tecido não neoplásico). As metanálises bayesianas em nosso exemplo usaram limites de risco relativo superiores e inferiores a 95%, correspondentes a distribuições anteriores vagas ou informativas para a associação CYP2D6 / recorrência. O anterior vago foi definido como uma distribuição normal centralizada em nulo, com 95% dos riscos relativos variando entre 0,25 e 4 (ou seja, ~ N (média = 0, variância = 0,5)) e o anterior informativo foi definido como uma distribuição normal centralizada em um risco relativo de 1,41 (a meio caminho entre o risco relativo máximo nulo e o presumido máximo de 2 na escala logarítmica), com variação de 0,031 (isto é, ~ N (0,347, 0,03)), correspondendo a uma crença prévia de que o risco relativo cai entre 1 e 2 com 95% de certeza. Os usuários do aplicativo podem especificar outros antecedentes normais para a associação, inserindo diferentes limites superiores e inferiores presumidos para a densidade centralizada de 95%; o aplicativo relata a média e a variação e plota a distribuição resultante para referência visual. Um Jeffreys fixo anterior para o parâmetro de heterogeneidade (τ) foi usado para todas as análises, embora os usuários possam selecionar outras formas.

Resultados

Nossa revisão sistemática identificou 36 estudos elegíveis de comprometimento do CYP2D6 em relação à recorrência do câncer de mama ou mortalidade específica por câncer de mama. Os estudos foram heterogêneos em relação aos conjuntos de CYP2D6 alelo (s) testado (s), fonte de DNA para genotipagem (tumor vs não neoplásico), populações estudadas (européia vs asiática), desfecho (mortalidade BC versus recorrência) e sua suscetibilidade a vieses específicos (por exemplo, imortal pessoa-tempo). As características desses estudos são relatadas na guia “Informações do estudo” do aplicativo da web.

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A Tabela 2 mostra os resultados do conjunto de meta-análises freqüentistas e bayesianas descritas acima. A metanálise freqüentista baseada em todo o conjunto de estudos elegíveis produziu um risco relativo resumido de 1,53 (IC 95% 1,25 a 1,87). Meta-análises bayesianas de todos os estudos elegíveis produziram estimativas sumárias semelhantes, independentemente de o anterior vago ou informativo ter sido usado. Esse padrão de estimativas resumidas para os tipos de análise foi consistente em todos os subgrupos principais do estudo (asiático / * 10, caucasiano / * 4, DNA não neoplásico, DNA de tumor e risco relativo ≤2). As estimativas resumidas do efeito foram mais heterogêneas quando comparadas entre esses subgrupos. Por exemplo, concentrando-se nos resultados da metanálise frequentista, o risco relativo sumário variou de 1,19 (IC 95% 0,94 a 1,51) no subgrupo de DNA do tumor a 2,44 (IC 95% 1,48 a 4,03) no subgrupo asiático / * 10. Essas observações gerais podem levar a alguns ajustes adicionais na seleção do estudo. Por exemplo, aparar manualmente o conjunto de estudos asiáticos / * 10 em relação aos que relatam riscos relativos ≤2 (ou seja, dentro da faixa de plausibilidade biológica) gera um risco relativo sumário de 1,62 (IC 95% 1,13 a 2,32), que se sobrepõe substancialmente a o intervalo da metanálise freqüentista de estudos de genotipagem a partir de DNA tumoral. Da mesma forma, começando com o conjunto de estudos com risco relativo ≤2 e removendo manualmente aqueles que não genotiparam a variante * 4 não funcional, obtém-se uma estimativa sumária meta-analítica convencional de 1,17 (IC 95% 1,02 a 1,35). Os usuários podem ajustar o conjunto de estudos contribuintes dessa maneira, marcando ou desmarcando as caixas ao lado de cada estudo elegível. Por exemplo, um usuário pode desmarcar os estudos que consideram de alto risco de viés.

mesa 2

Resultados de meta-análises convencionais (freqüentistas) e bayesianas da associação entre função CYP2D6 prejudicada e sobrevida livre de doença em pacientes com câncer de mama tratadas com tamoxifeno, sob vários critérios de seleção de estudo

Discussão

Tomados em conjunto, os resultados das várias abordagens para a meta-análise CYP2D6 / tamoxifeno mostram que a escolha do método analítico (modelo frequentista versus modelo bayesiano e anterior vago versus informativo) fez pouca diferença no resultado final. A diferença mais importante surgiu da escolha do subconjunto do estudo. Enquanto uma associação moderadamente forte na direção causal foi aparente no subconjunto asiático / * 10, outras restrições a estudos com tamanhos de efeito biologicamente plausíveis produziram uma associação sumária atenuada. Nossa impressão geral deste exercício é que a associação entre atividade reduzida da CYP2D6 e recorrência ou mortalidade por câncer de mama em mulheres tratadas com tamoxifeno é nula ou de pequena magnitude. É provável que outras partes interessadas nesta área de tópicos cheguem a conclusões semelhantes quando puderem alterar os métodos e estudar os critérios de seleção a seu gosto. No entanto, se as divergências persistirem, o diálogo sobre os fatores responsáveis ​​pelas inferências heterogêneas – e, portanto, os aspectos prioritários de novas pesquisas – será prontamente informado, contrastando os conjuntos díspares de estudos. A identificação das características do estudo mais relacionadas às diferenças nos resultados meta-analíticos e, portanto, às diferenças na inferência, pode fornecer orientações sobre o design mais produtivo de pesquisas futuras. Nosso aplicativo interativo não pode compensar uma meta-análise mal realizada e não pode impedir a inclusão seletiva de estudos projetados para produzir um resultado predeterminado. Isso constituiria um uso indevido de nossa aplicação. Observamos, no entanto, que a suscetibilidade à inclusão seletiva não é exclusiva da nossa aplicação e foi levantada anteriormente nesta área de tópico em particular.38 39

Uma característica essencial da revisão sistemática e metanálise eficazes, estabelecidas nos princípios fundamentais da Cochrane Collaboration, é a disseminação oportuna e extensa de evidências para as comunidades médicas e científicas. A disseminação das revisões Cochrane se transformou em resposta às tendências tecnológicas nas décadas desde o início da Cochrane – primeiro pela publicação impressa, seguida por disquetes, CD-ROMs e publicação na web.6 Apesar dessa evolução eletrônica, a abordagem fundamental para conduzir e relatar meta- As análises não mudaram da forma rígida imposta pela mídia impressa. Eles permanecem corpos de trabalho estáticos e inalteráveis, cujas conclusões dependem de julgamentos feitos por um pequeno e seleto grupo de autores, alguns dos quais podem não representar a visão consensual de outros grupos de partes interessadas. Demonstramos que, ao vincular a disseminação baseada na Web a ferramentas de análise baseadas na Web, as meta-análises podem se tornar um processo transparente que envolve todas as partes interessadas em uma determinada área de tópico, o que argumentamos que servirá melhor aos objetivos de síntese de evidências e consenso científico. É fácil prever a integração da meta-análise baseada na Web com o conceito de ‘revisões vivas’ – em que a meta-análise on-line seria continuamente atualizada com novos estudos publicados.7 Enquanto isso, nossa intenção é atualizar nosso aplicativo da Web anualmente adicionando novos estudos elegíveis após repetir nossa pesquisa bibliográfica e revisão sistemática. Esperamos que essa abordagem ajude a conter as ‘metástases’ contraproducentes de meta-análises mal conduzidas, redundantes e potencialmente enviesadas7 sob o paradigma de publicação estática do envelhecimento.

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