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Do viés de publicação à perda de informações: por que precisamos de um portal público central para dados de ensaios clínicos

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Visão geral

A disponibilidade de registros de ensaios clínicos aumentou significativamente. Este artigo delineia os desafios enfrentados na recuperação de informação para sínteses de evidências e fornece uma proposta para garantir um acesso eficiente e completo aos registros de ensaios clínicos, nomeadamente, a criação de um portal público central e mundial.

Recuperação de informações para um relatório de avaliação de tecnologia em saúde (HTA)

O objetivo da recuperação de informações para sínteses de evidências é identificar o maior número possível de estudos e resultados de estudos relevantes; existem requisitos detalhados para os métodos a serem aplicados, incluindo as fontes a serem pesquisadas.1 Em 2019, a agência alemã de ATS, o Instituto para Qualidade e Eficiência em Saúde (IQWiG), conduziu uma ATS sobre produtos biológicos na artrite reumatóide.2 3 Cento e dezoito estudos relevantes foram identificados para os quais 682 documentos relevantes, que às vezes eram difíceis de atribuir a um estudo específico, foram recuperados de várias fontes (tabela 1).

tabela 1

Resumo de estudos e documentos relevantes considerados em um relatório da HTA sobre produtos biológicos na artrite reumatóide *

Mesmo para uma grande agência de HTA como a IQWiG, a tarefa de identificar e processar esses numerosos documentos era um desafio. Um esforço tão extenso para uma única ATS é insustentável, mas retornar às informações de estudo incompletas e seletivas não é uma opção.

Relatórios de ensaios clínicos

Essa situação representa o resultado de um longo desenvolvimento: o ponto de partida foi o viés de publicação em periódicos científicos, 4 a forma tradicional de relatar ensaios clínicos. As controvérsias resultantes aceleraram as iniciativas de transparência de dados que propagam o registro de estudos e a notificação de resultados resumidos.5 No entanto, embora a implementação obrigatória em vários países tenha melhorado significativamente os relatórios, ainda existem déficits, 6 7 o que desencadeou chamadas para liberar dados de estudos clínicos mais extensos, como relatórios de estudo (CSRs). Esses documentos são tradicionalmente usados ​​para informar a tomada de decisão regulatória e antes sempre eram confidenciais, mas o acesso do público aumentou, 8 9 e as análises de CSRs desafiaram as conclusões baseadas apenas em evidências publicadas.10 11 Além disso, dados de pacientes individuais (DPI) foram mostrados para fornecer informações adicionais clinicamente relevantes.3 12 Várias iniciativas de compartilhamento de dados foram lançadas e diferentes plataformas foram estabelecidas, 13 14 mas existem vários problemas.15 Há, portanto, chamadas para a criação de um único portal IPD, um ‘simples- ponto de parada para compartilhamento de dados de ensaios clínicos’.15

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Muito e muito pouco

Conforme mostrado pelo relatório de HTA do IQWiG, as boas intenções por trás das medidas de transparência de dados resultaram em um efeito colateral prejudicial: a abundância de documentos recuperados resulta em um desperdício de recursos e, apesar dessa abundância, a base de evidências publicamente disponível ainda está incompleta.

Qual é a solução? Proposta de portal central de informação pública

Em linha com propostas semelhantes de outros pesquisadores, 12 16–18 convocamos um portal central de informação pública. Este portal deve conter as informações necessárias para avaliações imparciais e oportunas, sem o obstáculo das atuais abordagens sob demanda, onde os patrocinadores disponibilizam os dados apenas quando solicitados, resultando em uma base de evidências seletiva. Ter todas as informações disponíveis também é um uso de dados com boa relação custo-benefício, em comparação com a execução repetida de estudos semelhantes.

Um ponto de partida poderia ser todos os testes clínicos (incluindo os descontinuados) de todos os medicamentos recém-aprovados, que poderiam ser estendidos para incluir testes mais antigos de medicamentos estabelecidos e testes de medicamentos que nunca foram aprovados. O escopo também deve ser expandido para intervenções não medicamentosas.

O principal grupo-alvo do portal seriam pesquisadores conduzindo sínteses de evidências para tomada de decisão informada em saúde, como o desenvolvimento de diretrizes ou diretivas de políticas de saúde (por exemplo, agências nacionais de ATS, Cochrane e painéis de diretrizes). No entanto, o desenvolvimento de medicamentos em geral, incluindo desenvolvedores sem fins lucrativos e a indústria farmacêutica, se beneficiaria de uma fonte de informações tão abrangente.

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A estrutura básica do portal pode ser a seguinte:

  • Identificador único (por exemplo, o número do ensaio clínico nacional dado a cada ensaio clínico no registro em ClinicalTrials.gov (CT.gov)).

  • Fornecimento proativo do CSR (incluindo todos os dados de resultados, o protocolo completo e o plano de análise estatística; excluindo IPD).

  • Link para IPD anonimizado mantido na organização pública responsável pelo portal (somente a pedido, por razões de proteção de dados).

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Contanto que as informações acima estejam completas, outros documentos não seriam mais necessários para a síntese das evidências. A Regra Final19 do CT.gov já exige a deposição do protocolo do estudo e do plano de análise estatística, e seus requisitos podem ser expandidos; assim, é possível usar a estrutura CT.gov existente para o portal. Por exemplo, Zarin e Tse12 propuseram anteriormente um abrangente “andaime de informações” usando o registro CT.gov de um ensaio para vincular a várias fontes online. Eles também sugeriram adicionar artigos de periódicos, entradas de registro de resultados e outras fontes (por exemplo, artigos de notícias) para outros grupos-alvo. Um link para informações do paciente também seria concebível. Se um novo portal fosse estabelecido em vez disso, ele poderia ser hospedado por uma instituição global como a OMS, que promoveu a divulgação pública de resultados de ensaios clínicos e compartilhamento de dados20 21 e já hospeda um registro e banco de dados de resultados – a Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos da OMS .

Muitas das propostas acima citadas para estabelecer um portal já existem há vários anos, mas, infelizmente, faltam ações legais para isso. Na sequência de experiências anteriores insatisfatórias com o registo voluntário e a notificação de ensaios clínicos, é indispensável um enquadramento legal obrigatório.

Nosso estudo de caso (tabela 1) mostrou uma diferença notável (95% vs 3%) entre o fornecimento de CSRs por patrocinadores de estudos da indústria e investigadores conduzindo estudos iniciados por investigador (IITs). Problemas semelhantes existem com estudos pós-comercialização, que estão sujeitos a menos escrutínio, pois muitas vezes não precisam ser submetidos aos reguladores, e identificá-los e acessá-los pode ser mais difícil. Dada a superioridade comprovada dos CSRs para a documentação dos métodos e resultados do estudo, 10 11 eles devem se tornar obrigatórios para todos os tipos de ensaios (independentemente de serem destinados à aprovação regulamentar de medicamentos ou não), ou seja, para ensaios da indústria e IITs, para ensaios de pré e pós-comercialização e para ensaios de medicamentos e não medicamentos. As redações devem ser restritas ao mínimo e ser permitidas apenas para informações realmente confidenciais, como a composição de um novo medicamento, e não para detalhes sobre métodos e resultados do estudo.

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Os dados de ensaios clínicos são um bem público e a curadoria de dados deve ser um componente legalmente exigido de um ensaio clínico. Como uma lei supranacional para o estabelecimento obrigatório de um portal central, incluindo a publicação obrigatória, proativa e rotineira de CSRs, parece irreal, leis harmonizadas em diferentes jurisdições (países individuais, EUA e Europa) podem ser uma alternativa. Atualmente, qualquer ensaio em humanos deve ser aprovado por uma autoridade e, pelo menos, resumir os resultados apresentados. Pode-se expandir esse regulamento especificando, por exemplo, para um julgamento multinacional que a autoridade responsável pelo investigador principal também publica o CSR obrigatório no portal central. O financiamento também deve ser regulamentado por meio de legislação. Além disso, o portal deve ser administrado por um painel independente. A maior barreira no estabelecimento do portal é que é necessário um consenso internacional ao mais alto nível político. Um primeiro passo poderia ser a criação de uma força-tarefa incluindo representantes de autoridades governamentais, agências reguladoras e organizações sem fins lucrativos.

Conclusão

Vários registros em um único ensaio clínico com informações sobrepostas estão disponíveis em várias fontes, exigindo grandes esforços para identificar e processar esses documentos. Além disso, apesar da abundância de informações disponíveis, muitas vezes ainda estão incompletas. A publicação obrigatória de todos os CSRs completos, os documentos essenciais em um ensaio clínico, é, portanto, necessária, bem como o acesso a DPI mediante solicitação. Essas informações devem estar disponíveis em um portal central, público e mundial. O estabelecimento de tal portal apoiaria os objetivos do movimento crescente de transparência de dados, ou seja, melhorar o atendimento ao paciente.

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