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Braços de controle contendo adjuvantes em ensaios com vacinas pivotais quadrivalentes contra o papilomavírus humano: restauração de metodologia não publicada anteriormente

História esquecida de Primodos e os papéis dos médicos de clínica geral
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INTRODUÇÃO

Ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo são considerados o padrão ouro para avaliar novas vacinas. Para avaliar a eficácia e segurança da vacina, o fabricante da vacina quadrivalente do papilomavírus humano (qHPV) conduziu vários ensaios clínicos, incluindo cerca de 30.000 mulheres e homens. A vacina foi aprovada em 2006. Hoje, citando a eficácia e o amplo perfil de segurança da vacina, aumentar a cobertura da vacina contra o HPV é uma alta prioridade para muitos governos nacionais e a OMS.1–3

Vários ensaios da vacina qHPV são relatados como ‘controlados por placebo’. 4-8 No entanto, os participantes dos braços ‘placebo’ desses ensaios principais receberam um sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (AAHS), um adjuvante proprietário. O AAHS é usado na vacina qHPV para aumentar a resposta imune, mas a justificativa para adicionar o AAHS ao ‘placebo’ não é relatada nas publicações desses ensaios 4-8 e é contrária aos conselhos dos órgãos e reguladores de saúde pública. A OMS, por exemplo, recomenda que os receptores de controle em ensaios que testem uma vacina experimental não licenciada recebam uma substância inerte ou uma vacina eficaz aprovada.9 Da mesma forma, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), que fornece orientações específicas sobre a avaliação clínica de vacinas, recomenda o uso de uma vacina licenciada sem afetar a doença alvo se um placebo não puder ser usado.10

Além disso, as análises de eficácia e segurança desses cinco ensaios com a vacina qHPV foram conduzidas como se os ensaios fossem controlados com placebo inerte quando não eram. Nenhuma das principais publicações desses estudos, que foram usadas para informar a tomada de decisões regulatórias e de saúde, parece discutir como o controle contendo AAHS pode afetar a interpretação dos resultados.4–8

Consideramos a omissão nos artigos de periódicos, de qualquer justificativa para a seleção do controle que contém AAHS, como uma forma de relato incompleto de detalhes metodológicos importantes e acreditamos que a justificativa deve ser relatada. Também consideramos que o uso do termo ‘placebo’ para descrever um comparador ativo como o AAHS descreve incorretamente a formulação que os participantes do braço de controle receberam e constitui um erro importante que requer correção. Se foi dito aos participantes do estudo que eles poderiam receber ‘placebo’ (amplamente definido como referência a uma substância ‘inativa’11 12 ou’ inerte ‘9) sem ser informado de todo o conteúdo não inerte da injeção no braço de controle, isso levanta questões éticas sobre julgamento também.

Em janeiro e fevereiro de 2019, declaramos publicamente nossa intenção de corrigir sistematicamente o registro desses ensaios13 14, de acordo com os princípios da iniciativa RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials), da qual alguns de nós somos fundadores. a intenção de restaurar o texto de artigos biomédicos publicados, onde exista evidência clara de distorção ou omissão (como no caso de viés de relato ou não publicação de ensaios clínicos) e os autores e / ou patrocinadores originais do estudo não adotam nenhuma ação corretiva (abandonando assim suas responsabilidades). Embora os projetos da RIAT até o momento tenham se concentrado na restauração de estudos por meio de uma reanálise de todos os dados de um estudo, 16–19, esse projeto difere em seu escopo de duas maneiras: primeiro, estamos focados em vários estudos em um único manuscrito; segundo, essa restauração é restrita a um aspecto específico da metodologia dos ensaios (a escolha do controle). Acreditamos que este RIAT “focado” é importante, dadas as implicações consideráveis ​​que a escolha do controle tem na interpretação dos resultados dos ensaios e o fato de que o problema não se limita a um único ensaio, mas abrange um programa de ensaio. Outras críticas ao relato nas publicações de ensaios de qHPV (por exemplo, relato seletivo de resultados) foram feitas, 20 mas não abordamos essas preocupações aqui. Consistente com a abordagem RIAT, escrevemos para os autores correspondentes das cinco publicações, bem como para o patrocinador solicitando que eles corrigam suas publicações. Nenhum contestou nossas preocupações nem indicou qualquer intenção de corrigir o registro. Como tal, consideramos esses ensaios abandonados e, por meio deste, restauramos o registro usando os dados obtidos sob solicitações de liberdade de informação para a EMA, de acordo com nosso protocolo pré-especificado.21

Assuntos e métodos

Projeto de pesquisa

Revisão do texto que descreve o conteúdo e a justificativa para a escolha do controle nas fontes de dados publicadas e não publicadas.

Amostras de fontes de dados, pesquisas e restauração

Desde 2010, as políticas de transparência da EMA têm permitido que pesquisadores independentes obtenham acesso a relatórios de estudos clínicos (CSRs) e outros dados clínicos, uma vez protegidos como confidenciais comercialmente.22 Os CSRs são relatórios estruturados de acordo com diretrizes internacionais, 23 escritos por patrocinadores e submetidos a reguladores , geralmente como parte dos aplicativos de autorização de introdução no mercado, e fornece muito mais detalhes do que as publicações em periódicos.24 Em 2015, a EMA expandiu seus esforços para publicar proativamente CSRs em seu site após decisões regulatórias 25–27, uma prática adotada pela Health Canada também em 2019.28

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A coorte de ensaios potencialmente elegíveis para restauração foi todos os ensaios clínicos da vacina contra qHPV e vacina contra o HPV não-marinho para a qual obtivemos CSRs da EMA. Estes foram recebidos em resposta a um pedido de liberdade de informação de maio de 2014. O processo de obtenção de CSRs foi descrito anteriormente em um estudo Index29 e artigo de análise.30 Todos os estudos que avaliaram a vacina qHPV e a vacina não-HPV não-marinha para os quais as CSR foram obtidas até 1 de novembro de 2018 eram elegíveis para inclusão nesta restauração.

Cada RSE foi revisada por dois avaliadores independentes (com conflitos resolvidos por discussão ou por terceiros) para possível inclusão contra o seguinte critério: teste de participantes do grupo controle randomizados com adjuvante contendo alumínio (como controle). Foram excluídos os ensaios que usavam uma vacina aprovada como controle.

Identificação de publicações de teste correspondentes

Nosso objetivo foi identificar a publicação de estudo de maior impacto e de autoria da empresa para todos os ensaios em nossa amostra, usando a seguinte abordagem:

  1. Identificamos o número NCT de cada estudo pesquisando o ID do estudo, obtido do CSR, no ClinicalTrials.gov. Em seguida, comparamos as características do estudo (população do estudo, intervenção, comparador, nome da (s) medida (s) de desfecho primário (s) e número de participantes) com a RSE e um índice publicado do programa de teste de vacina contra HPV29 para confirmar que o registro NCT correto foi identificado.

  2. A partir da entrada de registro ClinicalTrials.gov de cada estudo, registramos todas as publicações (em todas as categorias) listadas na guia “Detalhes do estudo”.

  3. Usando o DOI dessas publicações, identificamos a publicação mais citada de cada estudo usando o banco de dados Scopus e obtivemos o PDF em texto completo do artigo e o material suplementar.

Esse processo foi realizado por dois revisores independentes com discrepâncias resolvidas por discussão ou consulta de terceiros.

Determinação de subnotificação e declaração incorreta

Para cada estudo que utilizou um adjuvante simultâneo contendo alumínio como controle, revisamos a publicação para determinar a presença potencial de subnotificação da justificativa para o uso de tal controle e informações incorretas da intervenção de controle (ou seja, descrevendo o controle como ‘placebo ‘).

Extração de dados

Para cada estudo que utilizou seis fontes de dados (sinopse da RSE, corpo principal da RSE, protocolo do estudo, formulário de consentimento informado, publicação do estudo e registro do registro do estudo), registramos (1) as frases usadas para descrever o comparador da vacina qHPV; (2) a justificativa para o uso de adjuvante contendo alumínio como controle, se presente e (3) todo o conteúdo listado (ingredientes) da formulação recebida pelos braços de intervenção e controle.

Para habilitar uma lista exaustiva de todas as descrições do comparador em todos os tipos de documentos, especialmente CSRs com milhares de páginas, buscamos os termos placebo, controle, comparador, alume, AAHS, adjuvante e MAA (Merck Aluminium Adjuvant). Nós categorizamos as frases verbais em três grandes categorias: frases que descrevem um placebo (sem menção de adjuvante), frases que descrevem um placebo contendo adjuvante e frases que descrevem um placebo contendo adjuvante, bem como informações sobre a dose adjuvante. Registramos a frequência dos termos usados ​​para descrever a formulação do braço de controle e seus ingredientes, por fonte de dados.

As extrações foram realizadas de forma independente por dois avaliadores. Não houve discrepâncias e um conjunto de dados de análise consolidado foi criado.

Resultados

Obtivemos 14 estudos da EMA (oito vacinas qHPV, seis não-HPV), dos quais cinco atenderam aos critérios de inclusão pré-especificados (V501-012, V501-013, V501-015, V501-019 e V501-020; figura 1) . Todos os estudos incluídos compararam a vacina qHPV ao adjuvante contendo alumínio. As informações correspondentes de registro e publicação para cada estudo estão listadas na tabela 1.

figura 1
figura 1

Resumo da Pesquisa de Avaliação. RSE, relatórios de estudos clínicos; EMA, Agência Europeia de Medicamentos; HPV, papilomavírus humano.

tabela 1

Características dos ensaios sendo restaurados

Descrevendo o braço de controle

Houve heterogeneidade nas frases verbais usadas para descrever o braço de controle em todos os ensaios e tipos de documentos (tabela 2).

mesa 2

Frases usadas para descrever o braço de controle (proporção de tentativas)

A publicação abstrai e registra entradas para quatro ensaios apenas referidos no braço de controle como “placebo” ou “placebo correspondente” (Garland et al8 / NCT00092521, Grupo de Estudo FUTURE II4 / NCT00092534, Muñoz et al5 / NCT00090220, Giuliano et al6 / NCT00090285). O resumo da publicação e a inscrição para um ensaio (Garland et al7 / NCT00092482) não mencionou a existência de um braço de controle.

Os formulários de consentimento informado para dois estudos (V501-019 e V501-020) não forneceram aos participantes informações sobre o conteúdo do braço de controle. Os formulários de consentimento informado para três ensaios clínicos (V501-012, V501-013 e V501-013) informaram aos participantes que eles podem ser expostos a uma ‘solução inativa (contendo alumínio 225 mcg / dose)’.

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Os CSRs de todos os ensaios descreveram o braço de controle como um “placebo” contendo 225 mcg de alumínio. Enquanto todos os CSRs declararam o tipo de adjuvante de alumínio (AAHS), as informações não foram relatadas em um local consistente (ou seja, sinopse de CSR, corpo principal e protocolo). Um resumo dos ingredientes relatados, por fonte de dados, é apresentado na tabela 3.

Avaliamos a frequência dos termos usados ​​para descrever o controle do estudo com a publicação mais citada em nosso estudo (V501-015). Na publicação, o controle foi referido como placebo (sem menção de adjuvante) 67 vezes e uma vez como placebo com adjuvante.4 Na RSE, o controle foi referido como placebo 1450 vezes versus 326 vezes como placebo com adjuvante e em seis formulários de consentimento informado (versões norte-americana e internacional do formulário de consentimento principal, formulário de consentimento da criança e adendo ao consentimento da gravidez), 54 versus 2, respectivamente. Finalmente, na entrada do registro, o controle foi referido como um placebo 50 vezes versus 0 vezes como um placebo com adjuvante.

Justificativa para o controle contendo alumínio

A justificativa para a seleção de um controle contendo AAHS foi relatada no CSR de três ensaios (V501-012, V501-013 e V501-015). Nenhuma justificativa foi fornecida em nenhum documento para dois ensaios (V501-019 e V501-020). Nos cinco ensaios, o protocolo, publicação, registro, consentimento informado e sinopse de RSE não continham uma justificativa para a seleção do controle (tabela 4).

Quadro 4

Justificativa para o controle contendo alumínio (aspas textuais)

Os três estudos que relataram uma justificativa para a seleção de um controle contendo AAHS forneceram razões idênticas: (1) para preservar a cegueira e (2) para avaliar a segurança de partículas semelhantes ao vírus HPV, uma vez que o ‘perfil de segurança de (AAHS) é bem caracterizado ‘.

Discussão

Em seu site, o patrocinador da vacina qHPV define placebo como ‘uma pílula, líquido ou pó inativo que não possui valor terapêutico’.11. Essa definição é consistente com a noção de placebos de décadas como substâncias farmacologicamente inertes usadas para obter avaliações imparciais em experimentos experimentais. pesquisa.31

Os cinco ensaios principais da vacina qHPV que foram objeto dessa restauração usaram um controle com adjuvante contendo alumínio. Isto foi afirmado nas publicações da revista de todos os ensaios. Mas, ao contrário do que relataram os pesquisadores originais, os ensaios não foram controlados por placebo. A inclusão de AAHS no braço de controle significa que o controle não deve ser relatado como um placebo, pois o AAHS não é inativo. Enquanto as informações originais sobre prescrição aprovadas pela FDA em 2006 relataram o controle contendo AAHS como ‘placebo’, isso foi atualizado em setembro de 2008 e todas essas referências foram removidas e substituídas por ‘controle AAHS’.

O uso impreciso do termo placebo não se limita aos ensaios com a vacina qHPV. Como nenhuma regulamentação governa a composição do placebo, os pesquisadores documentaram uma diversidade do que é chamado de placebo na pesquisa e, dependendo do braço experimental, alguns dos chamados placebos podem ter efeitos que influenciam os resultados do estudo.35

No que diz respeito aos adjuvantes nas vacinas, a FDA observou que os adjuvantes their possuem sua própria atividade farmacológica, que pode afetar tanto a imunogenicidade quanto a segurança das vacinas. As reações adversas podem incluir reações locais, como dor, inchaço, necrose no local da injeção e granulomas. As reações sistêmicas podem incluir náusea, febre, artrite, bem como possíveis reações imunotóxicas. Eventos inesperados e raros também podem ocorrer.36

A FDA também declarou que ‘a avaliação da segurança de uma vacina adjuvante precisa incluir considerações especiais de segurança’, que podem incluir dados ‘derivados da comparação da vacina adjuvante com um placebo ou do antígeno da vacina não adjuvada, se possível’ .36 para os quais a avaliação da vacina contra o qHPV incluiu essas considerações especiais de segurança é discutível, dada a presença de adjuvante no controle.

As implicações dos estudos controlados por AAHS sobre uma avaliação precisa da segurança e eficácia do qHPV são importantes. É possível que a presença de AAHS em ambos os ramos dos ensaios tenha ocultado o potencial reatogênico de AAHS, obscurecendo quaisquer taxas diferenciais em danos, levando a uma subestimação de danos. Os resultados dos testes da vacina qHPV são consistentes com essas declarações. Nos cinco estudos que utilizaram AAHS no controle, o risco absoluto de eventos adversos no local da injeção foi de apenas 6% a 13% maior nos pacientes vacinados com qHPV. Por outro lado, no estudo V501-018, que usou um controle sem AAHS, o aumento absoluto do risco foi de 25% (tabela 5). Também é possível que as propriedades estimulantes do AAHS (que, até onde sabemos nunca foram estudadas por si mesmas) tenham provocado uma resposta imune que pode ter sido protetora contra os parâmetros estudados no estudo, levando a uma subestimação da eficácia da vacina contra o qHPV. Como todos os cinco ensaios não possuíam um braço comparador inerte verdadeiro, os dados do estudo não podem resolver essas questões.

Quadro 5

Experiências adversas no local da injeção entre Gardasil e os braços de controle

Não está claro se outros ensaios podem estabelecer o verdadeiro perfil de segurança e eficácia da vacina contra qHPV. A FDA instruiu o patrocinador a realizar um estudo de segurança com um controle que não contenha alumínio, de acordo com a submissão da empresa aos reguladores japoneses, 37 e o CSR para o julgamento V501-018 afirma que foi o único ensaio de vacina com qHPV a fazer isso. Em contraste com outros estudos, o oficial médico da FDA que revisou o aplicativo de marketing do patrocinador se referiu ao controle deste estudo como um ‘verdadeiro placebo’. 38 No entanto, o breve acompanhamento do V501-018 dos participantes do braço de controle (30 meses), pequena amostra ( 597) e a idade mais jovem em relação a outros estudos torna inadequado resolver questões de segurança.

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Nosso estudo levanta sérias questões sobre a ética do consentimento nos ensaios. Os formulários de consentimento informado para os estudos descreveram o placebo como uma ‘solução inativa’ e ‘uma dose que não contém ingredientes ativos’. Isso provavelmente enganou muitos participantes do estudo que esperavam razoavelmente que o controle não contivesse um adjuvante farmacologicamente ativo.

Nossa restauração torna pública, pela primeira vez, a justificativa do patrocinador para usar o AAHS como controle. O fabricante deu duas razões: primeiro, para garantir que o controle não fosse visualmente distinguível, e segundo, para avaliar o perfil de segurança das partículas semelhantes ao vírus HPV, já que o ‘perfil de segurança do adjuvante de alumínio da Merck é bem caracterizado’.

O fato de que a vacina contra qHPV e o programa de ensaios clínicos contra a HPV não-marinho incluíram dois estudos randomizados, duplo-cegos que não usavam um controle contendo AAHS, demonstram que não havia necessidade de usar a AAHS para manter a cegueira. Nestes ensaios (V501-018 e V503-006), o pessoal do estudo não cego que não estava envolvido no estudo preparou e administrou injeções.

Segundo, o perfil de segurança do AAHS não está bem caracterizado. Não temos conhecimento de nenhum estudo randomizado que avalie diretamente o AAHS contra placebo; está em andamento uma meta-análise de rede que visa usar dados de ensaios clínicos randomizados existentes para determinar o perfil de segurança do componente AAHS da vacina contra o qHPV.39 Além disso, enquanto outras vacinas contêm AAHS (por exemplo, Recombivax e VAQTA), essas vacinas não pode ser usado para caracterizar a segurança do AAHS como ‘não se pode presumir que um adjuvante seguro em uma vacina com um determinado antígeno seja seguro quando adicionado a outra vacina’.40 As consequências desconhecidas dos adjuvantes contendo alumínio, mais geralmente, são relativo. Uma revisão da Cochrane está atualmente em andamento para determinar se existem ECRs que avaliaram os efeitos dos adjuvantes de alumínio em comparação com o placebo ou sem intervenção.41

Finalmente, a lógica declarada do uso do controle AAHS, para caracterizar a segurança das partículas semelhantes ao vírus HPV, carece de relevância clínica. A questão clinicamente relevante é quais são os efeitos (benefícios e malefícios) da vacina contra o qHPV – todo o produto, não um de seus componentes.

Como os documentos cruciais escritos antes do início dos estudos, é preocupante que os protocolos do estudo não incluam uma justificativa para o uso do controle AAHS. Os protocolos para V501-015, V501-019 e V501-020 declararam: ‘Para fornecer um controle apropriado para a vacina VLP L1 quadrivalente para HPV (tipos 6, 11, 16, 18), o placebo usado neste estudo será o alumínio padrão Merck diluente (225 µg de alúmen) em solução salina normal, USP (NaCl 0,9%) ‘. Mas os documentos não explicaram o que tornou o adjuvante ‘apropriado’. Também estávamos preocupados que as entradas de ClinicalTrials.gov descrevessem o controle com uma única palavra (‘placebo’, nem mesmo mencionando AAHS) e, em um caso, nem sequer listaram o controle.

As diretrizes do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) para relatar ECRs exigem que as intervenções de estudo para cada grupo sejam descritas ‘com detalhes suficientes para permitir a replicação, incluindo como e quando eles foram realmente administrados’.42 Acreditamos que o CONSORT também deveria pedir aos investigadores que documentar sua justificativa para a seleção dessas intervenções, particularmente a escolha do controle. Esses relatórios permitiriam mais transparência e uma discussão mais informada sobre a adequação dos controles escolhidos e são consistentes com os conselhos regulatórios da indústria de que “a escolha do grupo de controle é sempre uma decisão crítica no projeto de um ensaio clínico” .43

Limitações

Em todos os documentos do estudo, os únicos ingredientes que encontramos listados no controle foram AAHS e solução salina normal (NaCl 0,9%). No entanto, pode ter havido outros ingredientes. De acordo com as informações de prescrição da vacina qHPV, cada dose da vacina contém ‘9,56 mg de cloreto de sódio, 0,78 mg de L-histidina, 50 mcg de polissorbato 80, 35 mcg de borato de sódio, <7 mcg de levedura / dose e água', em além de partículas semelhantes a vírus AAHS e HPV.32–34 Para testar partículas semelhantes a vírus HPV, como o fabricante afirmou ter a intenção de usar um controle AAHS, o controle logicamente também incluiria esses outros ingredientes além do AAHS. Recomendamos que os relatórios dos ensaios (em publicações, protocolos, CSRs e registros) contenham uma lista completa dos ingredientes de todos os grupos de ensaios (se necessário, em materiais suplementares quando houver limitações de espaço).

Nosso estudo pode não representar uma lista completa de publicações de ensaios de vacina contra qHPV que subnotificam e relatam incorretamente o controle. Em nossa triagem, identificamos um estudo (V501-005) com problemas idênticos aos estudos incluídos nesta restauração; no entanto, esse estudo foi excluído de nossa análise, pois relatou o uso de uma vacina experimental monovalente contra o HPV, que nunca foi licenciada.44

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