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Avaliação sistemática do benefício-risco do implante de buprenorfina: um método semiquantitativo para apoiar o gerenciamento de riscos

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Mensagens-chave

O que já se sabe sobre esse assunto?

  • O tratamento da dependência de opióides é vital para evitar consequências adversas.

  • A formulação sublingual de buprenorfina tem sido usada no tratamento da dependência de opióides há muitos anos.

Quais são as novas descobertas?

  • O perfil benefício-risco do implante de buprenorfina é considerado favorável em comparação com a buprenorfina sublingual.

  • Os principais benefícios da conformidade e conveniência aprimoradas, uso ilícito reduzido de opióides e medidas de qualidade de vida superam os principais riscos relacionados especificamente à formulação do implante.

Como isso pode impactar a prática clínica em um futuro próximo?

Introdução

A dependência de opioides é uma importante questão de saúde pública que, quando não tratada, pode resultar em consequências debilitantes à saúde, sociais e econômicas.1 2 Embora a epidemia de opióides nos EUA esteja bem documentada, 3 4 a Europa também tem um número estimado de 1,3 milhão de alto risco usuários de opióides.5 O tratamento é vital para evitar consequências adversas e a abordagem padrão é a terapia de substituição de opióides com assistência psicológica e comportamental.5 6

A buprenorfina é um agonista / antagonista parcial opióide que se liga aos receptores μ (mu) e κ (kappa) do cérebro. Sua afinidade para se ligar de forma reversível aos receptores μ é a razão de seu uso no tratamento da dependência de opióides. Na União Europeia (UE), a buprenorfina está disponível em várias formulações diferentes: comprimidos sublinguais, injeção subcutânea e implante subcutâneo.7–9 A formulação sublingual para comprimidos de buprenorfina está disponível na UE desde os anos 90, enquanto a injeção subcutânea e As formulações subcutâneas de implantes são novas no mercado. Os comprimidos sublinguais são administrados sob a supervisão de um profissional de saúde a cada 1-2 dias, enquanto a injeção subcutânea pode ser administrada semanalmente ou mensalmente.7 8 O implante subcutâneo de buprenorfina destina-se a fornecer entrega contínua de buprenorfina por 6 meses e até 1 ano . Após a inserção do implante, a concentração plasmática de buprenorfina no estado de equilíbrio geralmente é atingida na semana 4.9. Três ensaios clínicos de fase III em dupla ocultação foram conduzidos para investigar a segurança e eficácia do implante de buprenorfina, incluindo 309 pacientes com idade entre 21 e 63 anos e até 6 anos. meses de acompanhamento.9

O implante de buprenorfina é indicado para o tratamento de substituição da dependência de opiáceos em pacientes adultos clinicamente estáveis ​​que requerem no máximo 8 mg / dia de buprenorfina sublingual, dentro de uma estrutura de tratamento médico, social e psicológico.9 Foi inicialmente aprovado pelo Food and Drug Administração (FDA) em 2016 (sob a marca Probuphine) e posteriormente pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 2019 (sob a marca Sixmo) .10 11 Antes da aprovação na UE, era necessária uma avaliação sistemática benefício-risco comparar o implante de buprenorfina à buprenorfina sublingual como parte do pedido de licença da EMA. Consequentemente, esta avaliação benefício-risco foi realizada a pedido do titular da autorização de introdução no mercado (titular da AIM).

Uma avaliação sistemática de benefício-risco é uma ferramenta útil para fortalecer o monitoramento contínuo da balança benefício-risco de um medicamento, enquanto o uso de um método semiquantitativo padroniza e apóia a decisão e a comunicação de uma avaliação de benefício-risco a autoridades reguladoras, como a EMA. .12 Escolhemos a estrutura da equipe de ação benefício-risco (BRAT) para uso nesta avaliação, pois permite flexibilidade na escolha da avaliação quantitativa, seguindo o formato estruturado da estrutura qualitativa. Também foi projetado especificamente para auxiliar a comunicação com as autoridades reguladoras. O design da estrutura garante que o processo de tomada de decisão seja transparente, enquanto o componente quantitativo permite que quaisquer suposições sejam mais exploradas pela análise de sensibilidade.13

Este artigo resume a avaliação benefício-risco realizada para o implante de buprenorfina, antes da autorização de introdução no mercado na UE.

Objetivos

Para examinar o perfil benefício-risco do implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual.

Métodos

Estrutura benefício-risco

A estrutura BRAT foi usada para descrever o benefício-risco geral do implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual. O BRAT usa um processo de seis etapas para apoiar a decisão e a comunicação de uma avaliação de risco-benefício: definir o contexto da decisão, identificar resultados, identificar fontes de dados, personalizar a estrutura, avaliar a importância do resultado e exibir e interpretar as principais métricas de risco-benefício.12 13

População de interesse

Para esta avaliação, a população de interesse (a população-alvo proposta para o implante de buprenorfina) era um paciente adulto clinicamente estável que requer não mais que 8 mg / dia de buprenorfina sublingual, dentro de uma estrutura de tratamento médico, social e psicológico.

Para os propósitos da avaliação benefício-risco, o comparador mais apropriado foi considerado a buprenorfina sublingual, já que este é o tratamento pelo qual o implante de buprenorfina é proposto como substituto.

Resultados de interesse

Inicialmente, foram identificados todos os resultados relacionados ao implante de buprenorfina, independentemente da importância. Os resultados de interesse foram os importantes benefícios e riscos específicos para a formulação do implante, em comparação com a formulação sublingual em comprimidos. Eles consistem em riscos identificados no plano de gerenciamento de riscos (RMP), além de benefícios percebidos pela formulação do implante de implante de buprenorfina. O julgamento do médico foi usado nesse processo de tomada de decisão, juntamente com a consulta com especialistas nessa área. Uma árvore de valor foi criada para resumir os importantes benefícios e riscos que impulsionam a relação benefício-risco.

Fontes de dados e customização da estrutura

Pesquisamos uma variedade de fontes para identificar dados adequados para inclusão: PubMed, site da EMA, site da FDA e sistema de notificação de eventos adversos da FDA (FAERS). No PubMed, pesquisamos artigos sobre ‘buprenorfina’ e ‘implante’ (n = 40), além de ‘probuphine’ (n = 12). Filtros adicionais não foram aplicados devido ao baixo número de resultados. A estratégia de pesquisa não incluiu ‘Sixmo’, pois esse nome de marca não estava em uso no momento da pesquisa. A buprenorfina sublingual foi o comparador de interesse em todos os estudos publicados. Além disso, o RMP e o Relatório Periódico de Experiência Adversa em Medicamentos para implante de buprenorfina foram obtidos diretamente do titular da AIM.

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Os dados foram extraídos de ensaios clínicos com implantes de buprenorfina (PRO-805, 806 e 814) 14 e estudos / conjuntos de dados observacionais15–17 para cada benefício e risco, tanto para o implante de buprenorfina quanto para o comparador (buprenorfina sublingual).

Em comparação com a formulação sublingual da buprenorfina, os principais eventos adversos sistêmicos e os principais benefícios sistêmicos relatados com o implante de buprenorfina não diferem significativamente porque são eventos / benefícios adversos associados ao uso da buprenorfina, independentemente do método de administração. Consequentemente, os principais benefícios e riscos de interesse do implante de buprenorfina são aqueles relacionados à formulação do implante, que inclui o risco de reações no local do implante. A árvore de valor foi posteriormente refinada para refletir isso, juntamente com a remoção de benefícios e riscos para os quais havia dados insuficientes.

Avaliação de resultados

O número necessário para tratar (NNT) para cada benefício e o número necessário para prejudicar (NNH) para cada risco foram calculados, onde os dados do numerador e do denominador estavam disponíveis.

Para cada benefício, o NNT pode ser interpretado como o número de pessoas que precisam receber implante de buprenorfina em vez de sublingual, para que uma pessoa se beneficie do tratamento com implante de buprenorfina. Como tal, um NNT mais baixo sugere que um benefício ocorra frequentemente com um pequeno número de pessoas tratadas. Para cada risco, o NNH pode ser interpretado como o número de pessoas que precisam receber implante de buprenorfina em vez de buprenorfina sublingual para que uma pessoa seja afetada pelo risco de tratamento com implante de buprenorfina. Como tal, um NNH mais baixo sugere que um risco ocorra frequentemente com um pequeno número de pessoas tratadas.

A probabilidade de ser ajudado ou prejudicado (LHH) também foi calculada.18 O LHH é a razão entre a probabilidade de benefício e a probabilidade de dano e pode ser calculado como NNH / NNT. Onde a proporção é maior que 1, o benefício supera o risco. Essa análise utiliza apenas dados brutos e, portanto, não leva em consideração a importância relativa de cada benefício e risco.

Avaliação quantitativa

Cada benefício e risco recebeu um peso com base em sua importância ou gravidade percebida por um clínico. A ponderação do balanço foi usada para atribuir pesos a cada resultado. Primeiro, os principais benefícios e riscos foram classificados em ordem de importância. Foi atribuída uma pontuação de 100 ao resultado mais importante e, em seguida, os resultados subsequentes foram pontuados em referência a isso, considerando a importância de cada resultado em relação ao resultado mais importante. Os pesos de cada desfecho foram então normalizados para aumentar para 100. O benefício clínico líquido ponderado (wNCB) foi subsequentemente calculado usando esses pesos.13 19 20 O método de Sutton et al foi utilizado, onde os benefícios do implante de buprenorfina versus buprenorfina sublingual têm uma contribuição positiva para o wNCB e os riscos têm uma contribuição negativa.20 A fórmula usada para o cálculo do wNCB é fornecida em material suplementar online. O wNCB geral é positivo (o benefício supera o risco) onde o wNCB é> 0.

Uma análise de sensibilidade foi realizada para determinar a robustez dos pesos e se alterações significativas alterariam o perfil benefício-risco para o implante de buprenorfina. Foram examinados três cenários em que os pesos dos benefícios foram reduzidos em um terço, meio e dois terços, com os pesos de risco aumentando em proporções iguais (consulte o material suplementar online).

Resultados

A árvore de valores que reflete os principais benefícios e riscos relacionados especificamente à formulação do implante é exibida na figura 1. Os dados para esses resultados, tanto para o implante de buprenorfina quanto para o grupo comparador de buprenorfina sublingual, e a tabela de resumo dos principais benefícios e riscos são exibidos em suplementares on-line material.

figura 1
figura 1

Árvore de valor dos principais benefícios e riscos identificados para o implante de buprenorfina.

Benefícios

Risco reduzido de uso ilícito de opióides

No estudo PRO-814, que comparou o implante de buprenorfina (n = 84) à buprenorfina sublingual (n = 89), o resultado primário da eficácia não foi superior a 2 dos 6 meses em que havia evidência de uso ilícito de opióides. Uma porcentagem maior daqueles no grupo de implantes de buprenorfina não teve mais de 2 em 6 meses em que houve evidência de uso ilícito de opioides (96%) em comparação com aqueles que receberam buprenorfina sublingual (88%; diferença de risco (RD) = 0,09, IC de 95% de 0,01 a 0,17).

Risco de uso indevido e desvio

O FAERS contém relatórios espontâneos de implante de buprenorfina e buprenorfina sublingual, usados ​​na vida real na população em geral nos EUA.16 O banco de dados total até 30 de setembro de 2018 continha 72 relatórios de eventos adversos para o implante de buprenorfina (Probuphine) e 3852 relatórios de eventos adversos para buprenorfina sublingual (Subutex). Desses relatórios de eventos adversos, houve um relato de uso indevido intencional do produto para implante de buprenorfina e 375 relatos de uso indevido intencional do produto para Subutex. Isso equivale a um OR (ROR) de 0,13 (IC 95% 0,02 a 0,94), sugerindo uma redução no risco de uso indevido do implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual. O desvio de drogas não foi relatado para o implante de buprenorfina no FAERS, mas houve 49 relatos de eventos adversos de desvio de drogas com buprenorfina sublingual.

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Conformidade e conveniência aprimoradas

A retenção no tratamento foi considerada um marcador substituto da adesão. Uma análise de custo-efetividade realizada usando um modelo de Markov preenchido com informações relevantes da literatura revisada por pares examinou a retenção no tratamento para implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual.15 Entradas foram extraídas da literatura revisada por pares porque as evidências baseadas em ensaios clínicos para retenção em o tratamento não teria refletido a perspectiva do mundo real devido à natureza artificial do acompanhamento e aplicação dos métodos de retenção empregados em ensaios clínicos. Em um horizonte de tempo modelado de 12 meses, a coorte de implantes de buprenorfina alcançou taxas mais altas de retenção no tratamento (78% vs 58%; RD = 0,20) em comparação com a buprenorfina sublingual, sugerindo uma melhor adesão ao implante de buprenorfina em comparação à buprenorfina sublingual.

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Medidas de qualidade de vida

A análise de custo-efetividade realizada usando um modelo de Markov preenchido com informações relevantes da literatura revisada por pares também examinou as medidas de qualidade de vida do implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual.15 Os anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) foram calculados e ao longo de 12 meses No horizonte de tempo modelado, a coorte de implantes de buprenorfina alcançou mais QALYs em comparação com a buprenorfina sublingual (0,83 vs 0,80), sugerindo melhor qualidade de vida com o implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual.

Riscos

Infecção no local de inserção / remoção

Apenas estudos que usaram a técnica de inserção atual licenciada foram incluídos ao considerar esse resultado; isso representa a técnica de inserção aprovada que deve ser usada por médicos no cenário do mundo real. Dois ensaios clínicos usaram a técnica atual para inserção e remoção do implante de buprenorfina; PRO-806 e PRO-814 (n = 201 implante de buprenorfina, n = 89 buprenorfina sublingual). A porcentagem de pacientes que apresentaram infecção no local de inserção / remoção foi de 9% no grupo de implantes de buprenorfina, em comparação com 1% no grupo sublingual de buprenorfina que teve um implante de placebo inserido (RD = 0,08, IC 95% 0,03 a 0,12). Reconhece-se que o uso de implantes de placebo não se aplica no mundo real, por isso também examinamos o DR se a incidência foi de 0% no grupo sublingual de buprenorfina e isso não impactou as conclusões tiradas.

Migração / implante ausente

Não foram relatados casos de migração distante com implante de buprenorfina. Apenas estudos que usaram a técnica de inserção atual licenciada foram incluídos ao considerar esse resultado. Nos dois ensaios clínicos que utilizaram a técnica atual para inserção e remoção do implante de buprenorfina, dois pacientes (1%; RD = 0,01, IC 95% 0,00 a 0,02) tiveram implantes ou fragmentos que não puderam ser localizados no grupo de implantes de buprenorfina e não foram, portanto, removidos no final do estudo.

Reação alérgica relacionada ao implante

Apenas estudos que usaram a técnica de inserção atual licenciada foram incluídos ao considerar esse resultado. Nos dois ensaios clínicos que utilizaram a técnica atual para inserção e remoção do implante de buprenorfina, a porcentagem de pacientes que apresentaram prurido, eritema e edema no local do implante foi de 4%, 2% e 1%, respectivamente. A porcentagem geral de pacientes que experimentaram essas reações alérgicas relacionadas ao implante foi de 8%, enquanto a porcentagem geral no grupo sublingual de buprenorfina que recebeu um implante de placebo foi de 1% (RD = 0,07, IC 95% 0,03 a 0,11).

Quebra de implante clinicamente significativa

É provável que a quebra do implante seja preocupante apenas quando clinicamente significativa e percebida como uma preocupação de segurança para o paciente. Por exemplo, onde implantes quebrados podem ser removidos sem problemas, eles não são considerados clinicamente significativos. A quebra clinicamente significativa resultaria em remoção incompleta ou dificuldade em remover. Além disso, a área da superfície do implante é minimamente afetada pelo estresse mecânico; a quebra em dois aumentaria a área da superfície em apenas 4,6% e não resultaria em despejo de dose ou em qualquer efeito discernível na liberação do medicamento.14 Apenas estudos que usaram a técnica de inserção atual foram incluídos ao considerar esse resultado. Nos dois ensaios clínicos que utilizaram a técnica atual para inserção e remoção do implante de buprenorfina (n = 201 implante de buprenorfina) e da experiência pós-comercialização (n = 835), a porcentagem de pacientes que sofreram quebra clinicamente significativa do implante foi de 1%.

NNTs e NNHs

O número bruto NNT para cada benefício principal, juntamente com o número bruto NNH para cada risco principal, é exibido na tabela 1. Com base nos NNTs, cinco pessoas precisariam receber implante de buprenorfina para que uma pessoa se beneficiasse da conformidade e conveniência aprimoradas .

tabela 1

Números necessários para tratar e números necessários para prejudicar os principais benefícios e riscos do implante de buprenorfina

Com base nos NNHs, 200 pessoas precisariam receber implante de buprenorfina para que uma pessoa sofra uma ruptura clinicamente significativa do implante.

A Tabela 2 indica uma proporção positiva de LHH para melhor conformidade e conveniência e para risco reduzido de uso ilícito de opioides ao examinar todos os danos. As medidas de qualidade de vida apresentaram uma razão LHH positiva para dois dos principais riscos identificados com a migração do implante de buprenorfina / falta de implante e quebra clinicamente significativa do implante. O LHH não é positivo para medidas de qualidade de vida quanto aos riscos de infecção no local de inserção / remoção e reação alérgica relacionada ao implante. No entanto, esse método não leva em consideração a importância de cada benefício e risco examinado e não examina o perfil benefício-risco completo para o implante de buprenorfina, levando-o em consideração.

mesa 2

Probabilidade de ser ajudado ou prejudicado pelo implante de buprenorfina

Benefício clínico líquido ponderado

Os pesos de oscilação atribuídos aos resultados por um clínico são apresentados em material suplementar on-line, com os pesos de oscilação normalizados para somar 100, mantendo a proporção entre eles. O material suplementar online exibe os resultados da análise do wNCB. O wNCB geral para o implante de buprenorfina é 4,96, o que sugere um perfil benefício-risco favorável.

Discussão

Quatro benefícios principais para o implante de buprenorfina foram identificados durante esta avaliação que se relacionam especificamente à formulação de implante de liberação prolongada de ação prolongada: conveniência e conformidade aprimoradas, risco reduzido de uso ilícito de opioides, risco reduzido de uso indevido e desvio e medidas de qualidade de vida. Por outro lado, também foram identificados quatro riscos principais para o implante de buprenorfina: migração / implante ausente, ruptura clinicamente significativa do implante, infecção no local de inserção / remoção e reação alérgica relacionada ao implante.

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RDs e RORs revelaram estimativas pontuais significativas para dois benefícios (risco reduzido de uso ilícito de opioides e risco reduzido de uso indevido e desvio). O mesmo foi observado para os riscos de infecção no local de inserção / remoção e reação alérgica relacionada ao implante.

No ensaio clínico PRO-814, uma porcentagem maior daqueles no grupo de implantes de buprenorfina não teve mais de 2 em 6 meses em que havia alguma evidência de uso ilícito de opioides em comparação com os da buprenorfina sublingual.21 Os dados deste estudo provavelmente ser mais relevante para o grupo de indicação proposto, uma vez que a população estudada era um indivíduo clinicamente estável em terapia de manutenção com buprenorfina. Este estudo também exigiu apenas uma pequena proporção de pacientes no grupo de implantes de buprenorfina para receber buprenorfina sublingual adicional, sugerindo estabilidade clínica no tratamento comparável ao grupo sublingual de buprenorfina e apoiando a conclusão resultante do estudo PRO-814 sobre o risco reduzido de risco ilícito é provável que o uso de opióides seja generalizado para a população indicada no mundo real.

Foi observada uma redução no risco de uso indevido do implante de buprenorfina em comparação com a buprenorfina sublingual. O uso incorreto da formulação sublingual foi estudado anteriormente e pode envolver a alteração da via de administração pretendida, injetando buprenorfina22–24 ou usando buprenorfina intranasal.25.25 O implante de buprenorfina foi formulado para impedir o abuso e o desvio. A dificuldade no uso indevido do implante versus a formulação sublingual pode ser responsável pela redução do risco de uso indevido; no entanto, mais estudos no mundo real fornecerão mais evidências para apoiar essa conclusão.

Dados sobre desvio de drogas não estavam disponíveis para o implante de buprenorfina. O desvio da formulação sublingual foi observado anteriormente em outros estudos.27–29 A colocação subcutânea do implante torna o desvio improvável. Mais estudos no mundo real são necessários no futuro para confirmar essa suposição. Em termos de buprenorfina sublingual adicional que pode ser administrada ao lado do implante de buprenorfina, o desvio potencial de drogas também pode ser evitado. Especificamente, em pacientes com dependência mais moderada de opióides, que são relativamente estáveis ​​clinicamente, é necessária buprenorfina sublingual adicional mínima para reduzir os desejos por opióides. Isso resultaria em comprimidos menos sublinguais para desviar ou usar indevidamente.

O risco de infecção no local de inserção / remoção e as reações alérgicas relacionadas ao implante são riscos específicos para a formulação do implante de buprenorfina. Os dados de ensaios clínicos nos permitiram comparar esse risco com a buprenorfina sublingual devido ao uso de implantes placebo, embora se reconheça que eles não seriam usados ​​no cenário real. No entanto, o risco de todos os eventos adversos relacionados ao implante foi baixo, especialmente para eventos adversos graves, como quebra clinicamente significativa do implante e implante ausente ou migrado, e não descobrimos que esses riscos superam os benefícios do implante de buprenorfina.

No geral, o wNCB para o implante de buprenorfina foi de 4,96, o que sugere um perfil benefício-risco favorável. Além disso, os resultados da análise de sensibilidade (consulte o material suplementar on-line) sugerem que nossos pesos de oscilação precisariam mudar significativamente para que os benefícios e riscos resultassem em um perfil benefício-risco desfavorável e mostrassem a robustez do perfil benefício-risco uma série de suposições. Esses achados são aplicáveis ​​apenas a pacientes adultos clinicamente estáveis.

Pontos fortes e limitações

As análises brutas usando NNT e NNH devem ser interpretadas com cautela, pois não explicam a importância de cada benefício e risco. Uma análise do wNCB foi realizada para tratar dessa limitação.

Os pesos de giro aplicados foram baseados no julgamento do clínico e são subjetivos. Eles podem não refletir a preferência do paciente ou a consideração da importância. No entanto, uma análise de sensibilidade foi realizada para determinar a robustez desses pesos e seria necessária uma mudança significativa nos pesos para resultar em um perfil benefício-risco desfavorável.

Dados de ensaios clínicos foram utilizados para alguns dos benefícios e riscos avaliados. RDs identificados a partir de dados de ensaios clínicos podem não refletir o RD em uso no mundo real. No entanto, a análise de sensibilidade examinou a robustez do perfil benefício-risco em uma série de premissas, para garantir que o perfil benefício-risco não fosse alterado por pequenas alterações.

Os dados de um estudo para dois dos resultados dos benefícios (medidas de conformidade e conveniência e qualidade de vida aprimoradas) foram obtidos de dados modelados e, portanto, podem não refletir os benefícios do mundo real. No entanto, foram extraídas informações da literatura revisada por pares, refletindo a perspectiva do mundo real.

Os tamanhos das amostras para cada resultado foram limitados aos disponíveis nos estudos originais e podem não ter poder suficiente para detectar diferenças de risco entre os dois grupos de tratamento, especialmente quando os resultados examinados não foram o principal resultado de interesse. No entanto, essa avaliação foi limitada aos dados disponíveis no momento. O monitoramento e a revisão contínuos dos benefícios e riscos, por meio do Relatório Periódico de Avaliação de Benefícios-Riscos, permitirão que quaisquer alterações identificadas no cenário pós-marketing sejam incorporadas à estrutura usada nesta avaliação.

Conclusões

No geral, o perfil benefício-risco do implante de buprenorfina é considerado favorável em comparação à buprenorfina sublingual, com base nessa análise semiquantitativa, usando os dados disponíveis. Os principais benefícios da conformidade e conveniência aprimoradas, uso ilícito reduzido de opióides e medidas de qualidade de vida superam os principais riscos relacionados especificamente à formulação do implante. Dados adicionais do uso no mundo real sobre benefícios e riscos devem ser usados ​​para o monitoramento contínuo do perfil de risco-benefício dos implantes de buprenorfina no cenário pós-comercialização.

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