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As terapias CAR-T estão cumprindo seu hype? Um estudo usando dados do mundo real em duas coortes para determinar quão bem eles estão realmente trabalhando na prática em comparação com os transplantes de medula óssea

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Introdução

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) é um novo tratamento para pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) que não têm mais opções de tratamento devido a uma recaída pós-transplante de células hematopoiéticas pós-alogênicas (HCT) ou porque não apresentaram resposta quimioterapia. De acordo com a recente cobertura da mídia, os tratamentos CAR-T estão sendo apresentados ao público em geral como uma nova classe de terapias com capacidade de curar o câncer.1 Os dados dos ensaios clínicos iniciais do CAR-T são promissores2 3 e duas terapias com CAR-T , tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) e axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma), já foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA 4 e pela Agência Europeia de Medicamentos para tratar a ALL.

Com o crescente uso de novas ferramentas reguladoras, como a designação de terapia inovadora do FDA, há uma demanda crescente de avaliadores europeus de tecnologia em saúde (HTAs) para fazer uma avaliação precisa do valor e desempenho de longo prazo das terapias CAR-T a partir de conjuntos de dados menores e resultados mais curtos. No caso dos tratamentos com LLA mencionados acima, os dados da aprovação acelerada foram extrapolados a partir de resultados <2 anos.5 Além disso, a LLA é uma indicação órfã para apenas 700 pacientes por ano e os relatórios do estudo apresentados até agora a HTAs e seguradoras como As evidências, como o Relatório Final de Evidências do Instituto de Revisão Clínica e Econômica (ICER), publicado em março de 2018, dizem respeito a tamanhos de amostra inerentemente pequenos.

Consequentemente, nosso objetivo com este estudo foi demonstrar uma metodologia que utiliza um conjunto de dados longitudinal de dados do mundo real (RWD), retirado diretamente dos registros eletrônicos de saúde (EHRs) de um centro médico que funciona como um local de ensaio clínico CAR-T, para permitir uma análise precisa do desempenho do CAR-T em comparação com a próxima melhor opção de tratamento, o HCT alogênico. Os dados foram extraídos do banco de dados do Synthetic Derivative (SD) da Vanderbilt University Medical Center (VUMC; Tennessee, EUA), 6 7 uma versão não identificada de EHRs vivos com 2,8 milhões de pacientes. Como se tratava de uma análise retrospectiva baseada exclusivamente em dados de pacientes dos EUA, pseudonimizados, de acordo com a Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde de 1996 (revisada em 2002), não fomos obrigados a procurar um consentimento específico para o seu uso, desde que os dados do paciente fossem desidentificados .

Embora a população dessa indicação de órfão seja muito pequena, nossa abordagem também nos permitiu extrair dados de EHR de pacientes que participaram de ensaios clínicos do VUMC CAR-T, permitindo construir um registro longitudinal com uma mediana de 3 anos de resultados, mesmo que a terapia esteja disponível comercialmente desde setembro de 2018. Essa abordagem fornece uma solução para as crescentes pressões que estão sendo impostas às agências de ATS para fornecer avaliações precisas e oportunas da eficácia e valor dos tratamentos, dados os procedimentos regulatórios expedidos e as populações menores freqüentemente encontrados em condições órfãs com dados limitados de resultados a longo prazo.

Métodos

Coleção de dados

Informações anônimas no nível do assunto sobre dados demográficos (datas de nascimento e morte, sexo), diagnósticos (códigos de classificação internacional de doenças (CID)), histologia de tumores (vigilância, epidemiologia e resultados finais (SEER) / classificação internacional de doenças para oncologia [ICD-O-3] códigos de tumores), procedimentos hospitalares (códigos de terminologia processual atual (CPT) baseados no sistema de codificação de procedimentos comuns de saúde (HCPCS)) e medicamentos (pacientes ambulatoriais e ambulatoriais), juntamente com as datas correspondentes de ocorrência foram extraídos do SD do VUMC para os anos de 2012 a 2018.

Dos EHRs do VUMC, os pacientes com idade ≤25 anos diagnosticados com LLA e sua última medida de doença no ano de 2012 ou posterior foram identificados com base em pelo menos dois códigos do CDI para LLA de qualquer uma das CID-9 (204,0, 204 · 0X) ou CID-10 (C91 · 0X) para a doença (ver tabelas online S1 e S2 no apêndice suplementar) ou em um único código histológico do tumor (SEER / ICD-O-3, com base na morfologia do tumor e data do diagnóstico) de 9835/3, 9836/3, 9811/3, 9812/3, 9813/3, 9814/3, 9815/3, 9816/3, 9817/3 ou 9818/3 (consulte a tabela online S3 em apêndice suplementar para mais informações sobre os códigos utilizados). Todos os procedimentos médicos foram agrupados em categorias para facilitar a interpretação dos resultados (consulte a tabela online S6 no apêndice suplementar).

A extração de dados específicos utilizou códigos padrão do CDI hospitalar e informações demográficas básicas combinadas com a identificação de tratamentos conhecidos por indicar estados de progressão da doença. É nossa convicção que esta metodologia de extração de dados é generalizável para qualquer sistema hospitalar de EHR bem mantido. A abordagem foi independente da plataforma, pois os códigos ICD poderiam ser substituídos por consultas usando qualquer outra base de código EHR padrão, como OMOP, OHDSI, MUMPS, SNOMED ou SQL (Oracle).

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Coortes de pacientes

Os pacientes foram designados para a coorte CAR-T ou coorte HCT usando várias permutações dos códigos relevantes do sistema de codificação ICD-10, CPT, HCPCS e de procedimento, pesquisas por palavras-chave para terapia com CAR-T, prescrições para terapias de infusão e anotações médicas relacionadas capturadas como texto livre no banco de dados. As datas da infusão de CAR-T foram extraídas das anotações do médico. Todos os dados e códigos foram extraídos juntamente com as datas de entrada correspondentes.

Metodologia para determinar a sobrevida livre de recidiva

Um dos principais desafios do uso de RWD em uma população pequena como a ALL é garantir a disponibilidade de dados suficientes para obter pontos de extremidade robustos sobre a eficácia comparativa e o custo total do tratamento. Como os códigos do CDI nem sempre refletem com precisão medidas como recaída, remissão ou estado saudável, e como o código do CDI para morte estava presente apenas em 25% dos registros da população de pacientes em nosso conjunto de dados, foi necessário desenvolver uma proxy robusta para eficácia clínica. Como o CAR-T e o HCT são tratamentos de segunda linha para ‘salvamento’ da LLA, os autores optaram por selecionar a sobrevida livre de recaída (RFS) como ponto final primário da análise. O uso de endpoints substitutos, como o RFS, para avaliações comparativas de eficácia é comum no campo da oncologia.

Os eventos de recaída para cada paciente foram identificados pela presença de uma terapia medicamentosa específica de LLA conhecida usada para o tratamento de uma remissão de LLA, em combinação com pontos temporais que mostram um aumento acentuado da atividade além da frequência normal de procedimentos hospitalares críticos e dos códigos de prescrição visto durante esta fase do tratamento. Os medicamentos utilizados para indicar a presença de recidiva de ALL incluíram quimioterapêuticos, como asparaginase (e variantes), 8 clofarabina9 e / ou outras combinações de terapias indicadas para ALL recidivada e / ou refratária, como novas terapias biológicas CAR-T aprovadas pela FDA (blinatumomab (Blincyto, Amgen10) e inotuzumab ozogamicina (Besponsa, Wyeth Pharmaceuticals / Pfizer11)). O período de RFS foi calculado a partir do momento da intervenção que induziu remissão até a seguinte recidiva (figura 1).

figura 1
figura 1

As recaídas foram identificadas pelo aumento repentino e acentuado no número de procedimentos hospitalares (eixo y), acompanhados por uma mudança no tratamento associado a uma recaída. O período de RFS (eixo x) foi determinado desde o momento da intervenção até a recidiva seguinte. Como CAR-T e HCT são tratamentos de segunda linha de ‘salvamento’, o RFS é considerado um ponto final substituto plausível para a sobrevida global. Célula T do receptor de antígeno quimérico CAR-T; HCT, transplante de células hematopoiéticas; RFS, sobrevida livre de recaída.

Custos com medicamentos e procedimentos médicos

Ao vincular os códigos do CDI no nível do paciente aos códigos de custo do HCPCS incluídos nos Centros dos EUA para Serviços Medicare e Medicaid (CMS), 12–15, um caminho abrangente no nível do paciente pode ser construído, o que permite o cálculo dos resultados comparativos / eficácia e custo total do tratamento de CAR-T em comparação com HCT no nível individual do paciente.

Análise estatística

As probabilidades de RFS16 por paciente foram estimadas por meio das curvas de sobrevida de Kaplan-Meier17 e IC95%. As análises foram realizadas com o uso do software de análise de dados KNIME. Para os pacientes que receberam terapia CAR-T e HCT, a análise do RFS foi realizada separadamente, com base no período do RFS obtido com cada terapia. O valor presente líquido (VPL), ou fluxo de caixa descontado, era descontado anualmente em 3%.

Resultados

Pacientes e tratamentos

Usando os critérios de extração de dados descritos acima, 637 pacientes tratados para LLA adolescente foram identificados em nossa consulta retrospectiva de 5 anos. Destes, 529 pacientes não tiveram um procedimento HCT ou CAR-T e foram removidos do nosso conjunto de dados. Dos 108 pacientes restantes com LLA adolescente recidivada que foram tratados com CAR-T e / ou HCT, os indivíduos com lacunas de dados de ≥2 meses foram removidos do nosso estudo, a fim de evitar o viés da análise com dados incompletos. Nossas coortes finais compreenderam 29 indivíduos com HCT e 14 indivíduos com CAR-T.

Dado que os registros de prescrição do VUMC geralmente não incluem um nome específico da empresa para a terapia CAR-T recebida, assumimos que os pacientes da coorte CAR-T infundidos antes de setembro de 2018 haviam recebido sua terapia CAR-T como parte de uma clínica trial.18–20 Nesta capacidade, vemos este estudo como uma análise do desempenho geral da classe atual de tratamentos CAR-T para LLA adolescente, e não como uma análise do produto de uma empresa específica.

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Sobrevivência livre de recaídas

Os pacientes da coorte de TCTH tiveram um período de RFS substancialmente mais longo e uma melhor taxa de RFS quando comparados com os da coorte de CAR-T. A probabilidade de RFS em três anos foi de 46% (IC95%: 08% a 79%) na coorte CAR-T e 68% (IC95%: 46% a 83%) na coorte HCT (figura 2). Diante desses resultados, este estudo utilizou os dados de EHR para determinar se havia um viés de tratamento nos pacientes atuais selecionados para tratamento com CAR-T em comparação com aqueles que haviam recebido HCT.

Figura 2
Figura 2

Curvas de Kaplan-Meier e IC95% para sobrevida livre de recidiva nas coortes CAR-T e HCT. A censura de dados (barra) representa o fim dos dados disponíveis. Célula T do receptor de antígeno quimérico CAR-T; HCT, transplante de células hematopoiéticas.

Nossas curvas de Kaplan-Meier mostraram que os resultados de 3 anos do CAR-T foram inferiores aos do HCT, o que contraria os resultados de muitos estudos clínicos randomizados publicados sobre o CAR-T. Extraímos mais dados de EHR para determinar se havia um viés de seleção ou variáveis ​​de confusão nos pacientes tratados com CAR-T. Embora nosso conjunto de dados fosse pequeno, conseguimos extrair um subconjunto de 8 pacientes com CAR-T e 12 pacientes com HCT cujos registros incluíam dados completos de RFS em seu tratamento anterior de primeira linha antes de receber CAR-T e HCT. O que esses dados mostraram foi uma redução acentuada no RFS das intervenções anteriores de pacientes na coorte CAR-T quando comparadas com pacientes na coorte HCT (figura 3). O período RFS anterior na coorte CAR-T (mediana, 476 dias; IC95%: 427 a 847 dias) foi significativamente menor do que na coorte HCT (mediana, 1028 dias; IC95%: 966 a 2548 dias).

Figura 3
Figura 3

Curvas de Kaplan – Meier de sobrevida livre de recidiva da coorte CAR-T (esquerda) e coorte HCT (direita) de 8 pacientes com CAR-T e 12 pacientes com TCTH cuja recaída anterior e dados de tratamento de segunda linha estavam disponíveis. As diferenças entre as respostas anteriores ao tratamento (carga da doença representada pelas curvas azuis) foram testadas estatisticamente usando o teste log-rank. Célula T do receptor de antígeno quimérico CAR-T; HCT, transplante de células hematopoiéticas.

Como nossas curvas de Kaplan-Meier foram censuradas e inclinadas à direita, uma análise de log-rank foi conduzida para validar esse resultado. O período RFS anterior à recaída associada ao CAR-T ou ao HCT indicou que a carga da doença nas populações de HCT e CAR-T era estatisticamente diferente (valor de p <0.001). Although our dataset was limited, we were able to test the influence of patient age, average number of hospital visits per week, average amount spent on medicines and number of hospital procedures per week as factors (covariates) potentially influencing or associated with these RFS outcomes. We observed that none of these factors were correlated with pretreatment or post-treatment RFS (p values >0,8 e> 0,2 em um modelo de regressão de Cox). Os autores assumem que existem outros fatores ou uma combinação de fatores que influenciam a RFS e / ou é necessário um tamanho de amostra maior para permitir a estratificação do paciente estatisticamente relevante e a análise de covariância dos fatores para os quais temos dados. As tabelas de resultados de nossa análise de covariância podem ser encontradas no apêndice suplementar.

Como o HCT requer uma remissão sustentada e prolongada antes de poder ser administrado a um paciente, hipotetizamos que as instalações de transplante de células-tronco estavam reservando tratamento com CAR-T para aqueles pacientes que não puderam sustentar uma remissão. Esta hipótese foi validada e confirmada em conversas com profissionais da VUMC (consulte a seção Discussão).

Custo total do tratamento

Observando apenas os custos internos do hospital, o custo da infusão e acompanhamento do CAR-T, excluindo o preço real do produto CAR-T, é de aproximadamente 61% do custo total do HCT, com um VPL de US $ 118 795 para terapia com CAR-T em comparação com US $ 303 065 para HCT (tabela 1). No entanto, quando o preço da terapia com CAR-T (tisagenlecleucel, (Kymriah, Novartis)) também é considerado nos custos totais, o VPL real do produto CAR-T é de US $ 579.999 (tabela 1). Na prática, 80% do custo do tratamento da LLA com terapia com CAR-T é devido ao preço de compra da própria imunoterapia. Ao excluir o preço do produto CAR-T de US $ 475.000, os custos hospitalares e médicos internos da terapia com CAR-T são significativamente mais baixos que os do HCT (tabela 1).

tabela 1

Custos médios totais de procedimentos e medicamentos hospitalares por paciente para o tratamento da LLA com CAR-T e HCT. O período de infusão de CAR-T cobre o período de 8 semanas antes a 6 semanas após a data de infusão de CAR-T; Os dados do primeiro ano excluem os custos de infusão. O período HCT abrange o período de 15 semanas antes a 8 semanas após a data do procedimento

Discussão

Com as crescentes demandas dos HTAs na Europa, é vital uma metodologia que permita uma avaliação válida da eficácia clínica e dos custos de indicações direcionadas a pequenas populações de pacientes e condições órfãs, como a ALL, no momento de uma decisão de reembolso. Isso é particularmente verdadeiro quando os custos dessas intervenções são significativamente altos, como no caso do CAR-T, onde os custos excedem US $ 375.000. Ao extrair a RWD de EHRs de hospitais vivos, conseguimos demonstrar uma nova metodologia que nos permite ir além do uso de proxies para medidas de eficácia clínica extrapoladas de ensaios clínicos para obter uma avaliação dos resultados a longo prazo e dos custos totais de novas terapias, como o CAR-T, em comparação com a próxima melhor opção de tratamento legado.

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De acordo com um estudo recente de Park et al, 21 apresentar baixa carga de doença antes da terapia com CAR-T é um forte preditor de RFS quando comparado a indivíduos com alta carga de doença. O período de RFS significativamente mais longo observado na coorte de HCT no presente estudo indica a probabilidade de que a coorte de HCT apresentasse um nível mais baixo de carga da doença por LLA quando comparada à nossa coorte de CAR-T. Confirmamos com os profissionais da VUMC que nossos dados e análises refletem com precisão as escolhas que estão sendo feitas atualmente na prática clínica. Oncologistas do Vanderbilt-Ingram Cancer Center não vêem, até hoje, nenhuma evidência de que a terapia com CAR-T seja curativa nos 14 pacientes tratados com CAR-T. Nos EUA, com os atuais procedimentos de reembolso, há desincentivos econômicos tangíveis contra o uso mais amplo da terapia CAR-T em pacientes com LLA que respondem suficientemente bem para serem submetidos a tratamento alogênico com HCT. Assim, fomos informados em discussões com os profissionais que eles geralmente usam o CAR-T quando o HCT não está disponível como uma opção de tratamento devido à falta de remissão sustentada.

Essa descoberta é particularmente importante quando os HTAs, como o Instituto Nacional de Saúde da Holanda (Zorginstituut Nederland, ZIN), precisam considerar tanto os impactos orçamentários quanto os benefícios sociais. O desenvolvimento de um procedimento de análise utilizando amostras pequenas que possam vincular de maneira confiável a RWD na eficácia clínica, na gravidade da doença e na análise dos custos do tratamento é essencial para informar os contribuintes sobre o custo total e a eficácia do valor a longo prazo em comparação com a terapia convencional, especialmente em populações de pequenas doenças.

Um estudo recente22 utilizou premissas de qualidade de vida ajustada (QALY) que correspondiam aos resultados calculados pela RWD do presente estudo e constatou que assumindo uma taxa de RFS de 0% em 5 anos e com o uso do tratamento como uma ponte para o transplante, o tisagenlecleucel (Kymriah) TM, Novartis) aumentou a expectativa de vida em 5,7 anos a um custo de US $ 184.000 / QALY ganho. Além disso, o estudo relatou que uma redução no preço do tisagenecelular para US $ 200.000 ou US $ 350.000 permitiria atingir um limite de US $ 100.000 / QALY ou US $ 150.000 / QALY em todos os cenários. Esta avaliação está alinhada com nossos custos derivados da RWD da prática clínica real. Além disso, um estudo recente de um braço23 que investigou as terapias C-19 CAR-T com um período médio de acompanhamento de 27,1 meses teve uma duração mediana de resposta de 11,1 meses. Concluímos que esse nível de resposta está alinhado com nossos resultados e valida ainda mais nossa metodologia.

Limitações

Embora nossas estatísticas sejam suportadas por valores-p, entendemos que a análise de coorte pode conter vieses não detectados devido à nossa incapacidade de executar análises de covariância ou pontuações de propensão causadas pelo tamanho pequeno do conjunto de dados e pela falta de endpoints de dados físicos devido a a censura de uma pequena população de teste. Isso pode ser visto como limitante da generalização dos resultados desta pesquisa para alguns leitores. No entanto, em consulta com muitos HTAs e reguladores europeus, e dada a precisão de nossas descobertas que foram validadas pelos médicos da VUMC, consideramos que esta é uma metodologia valiosa que requer mais investigações.

Apesar da população limitada, este trabalho apresenta uma nova abordagem para quantificar o valor comparativo e a eficácia de novas terapias para ajudar a enfrentar os crescentes desafios que estão sendo enfrentados pelos contribuintes e HTAs. Nossa abordagem envolve o uso criativo de RWD, fornecendo avaliações de custos reais e não estimadas ou extrapoladas e medidas de resultados de uma nova terapia órfã que normalmente são vistas pelos HTAs como altamente incertas. Os autores estão atualmente no processo de estabelecer um estudo de acompanhamento para validar a replicabilidade dessa abordagem metodológica.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao VUMC e à Nashville Bioscience por suas contribuições para este projeto.

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